# Modulation of the Intestinal Immune Response in Necrotizing Enterocolitis

> **NIH NIH R01** · WASHINGTON UNIVERSITY · 2020 · $354,375

## Abstract

Project Summary/Abstract 
 
Necrotizing enterocolitis (NEC) is the leading cause of death from gastrointestinal disease in premature infants 
and is characterized by an uncontrolled inflammatory response. The lack of understanding of the mechanisms 
that regulate the vicious inflammatory cascade, the inability to determine which infants are susceptible to NEC 
and a lack of therapeutic targets all contribute to the persistently high mortality rate. The goals of the 
proposed research are to determine the mechanisms that regulate the pathologic immune response 
during NEC and use this knowledge to design novel epithelial-­or immune-­specific strategies for this 
devastating disease. Our laboratory has recently discovered that the interleukin-­22 (IL-­22) signaling pathway 
plays a critical role in attenuating the inflammatory response during NEC, as mice lacking the receptor for IL-­22 
(IL-­22Ra1) on the intestinal epithelium demonstrate accelerated mortality in a neonatal mouse model of NEC-­
like intestinal injury. We demonstrate that mice subjected to experimental NEC develop gross evidence of 
small intestinal ischemia and necrosis, that can be completely rescued in mice with intact IL-­22 signaling by 
administering recombinant IL-­22. In seeking to determine the mechanisms mediating this protection, we have 
demonstrated that treatment with recombinant IL-­22 decreases the pro-­inflammatory Th17 lymphocytic 
infiltrate, which we have shown contributes to NEC pathogenesis. Furthermore, we also determined that IL-­22 
signaling is important in the regulation of intestinal stem cell differentiation, as mice deficient in IL-­22Ra1 in the 
intestine demonstrate an abnormally profound phenotype characterized by decreased numbers of secretory 
cells in the intestine as well as decreased expression of critical genes involved in intestinal stem cell 
development and host defense. Based on these findings, we hypothesize that IL-­22 signaling through the 
receptor IL-­22Ra1 attenuates NEC by 1) enhancing intestinal stem cell function, 2) increasing goblet cell 
differentiation and 3) shifting the immune cell repertoire towards an anti-­inflammatory phenotype. We will 
complete our aims of this project by bringing together a multi-­disciplinary team with expertise in epithelial 
biology, mucosal immunology, mass cytometry, next-­generation sequencing, high-­resolution confocal and 
intravital microscopy as well as microfluidics and engineering for the derivation of in vitro models of human 
intestinal function using gut-­on-­a-­chip devices. These studies will make a significant conceptual advance in 
understanding the signaling pathways involved in attenuating NEC, explaining the unique susceptibility of the 
premature infant to NEC based on a defect in IL-­22 signaling, and we will evaluate a novel therapeutic strategy 
for NEC by introducing the anti-­inflammatory cytokine IL-­22 in the intestinal milieu.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10001502
- **Project number:** 5R01DK118568-03
- **Recipient organization:** WASHINGTON UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** MISTY L GOOD
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $354,375
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2018-09-01 → 2023-08-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10001502

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10001502, Modulation of the Intestinal Immune Response in Necrotizing Enterocolitis (5R01DK118568-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10001502. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*