# Project 2: Tau uptake mechanisms and neuronal excitability in FTD

> **NIH NIH U54** · WEILL MEDICAL COLL OF CORNELL UNIV · 2020 · $296,067

## Abstract

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT — PROJECT 2 
 
Many unknown pathogenic steps lie between normal tau protein in a healthy neuron and the cellular 
dysfunction that occurs as a result of tau uptake and aggregation. The aims address two emerging facets of 
the pathobiology: the mechanism of tau uptake in neurons and astrocytes and the effects of tau inclusions on a 
set of functional cellular parameters. Tau uptake will be studied using a highly novel and highly collaborative 
approach called CRISPRi to identify in a non­biased manner genes involved in tau uptake followed by 
functional studies, which will validate the CRISPRi hits. A more focused approach to uptake will focus on 
HSPGs with a GAG microarray panel to identify HSPG chain features to which tau can bind specifically. Once 
tau is inside the cell we ask what are the effects of tau inclusions or tau mutations in human iPSC­derived 
neurons. We have synthesized multiple types of tau aggregates and studied their uptake conditions. A variety 
of techniques will be applied to pinpoint cellular defects due to the burden of tau inclusions. These techniques 
fall into two categories—expression sequencing and electrophysiological assessment. With regard to the 
former, the strength of our proposal is the use of single cell RNAseq to identify precisely gene expression 
changes in cells with tau inclusions compared to its neighbors that do not have tau inclusions. A further 
strength is the data that supports our hypothesis concerning the role of tRNA in triggering tau conformational 
changes that may lead to aggregation as well as an investigation of the role of cellular stress in inducing tRNA 
cleavage and the formation of half tRNAs known as tiRNAs. We have also hypothesized that tau can induce 
electrophysiologic dysfunction and over the past three years in collaboration with the physics department have 
built tools capable of detecting conduction deficits, alterations in the action potential at the axonal initial 
segment and hyer­excitability. The detection methods utilize a multi­electrode array (MEA) platform, modified 
MEAs that are patterned to confine neuron growth and direct signaling between neuronal ensembles, analytical 
tools for spike trains, and an automated cell harvesting device. The delineation of the effects on tau mutations 
and tau inclusions on cultured cells is a cellular phenotype that is not well­described in the field, but will be 
necessary in the future for small molecule screens. Working inter­changeably with several cellular systems will 
allow us to select the ideal context for each experimental question posed and explore multiple facets in a 
search for tau­related cellular phenotypes. This proposal rests on strong interactions among all the team 
members.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10011930
- **Project number:** 5U54NS100717-05
- **Recipient organization:** WEILL MEDICAL COLL OF CORNELL UNIV
- **Principal Investigator:** KENNETH Stephen KOSIK
- **Activity code:** U54 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $296,067
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2016-09-30 → 2023-02-28

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10011930

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10011930, Project 2: Tau uptake mechanisms and neuronal excitability in FTD (5U54NS100717-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-25 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10011930. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*