# Site-1 protease-mediated lipid metabolism in lymphatic vascular development

> **NIH NIH R01** · OKLAHOMA MEDICAL RESEARCH FOUNDATION · 2020 · $437,000

## Abstract

The lymphatic vascular system is essential for transporting interstitial fluid, dietary fat, and immune cells. Defects 
in these functions contribute to lymphedema, impaired lipid absorption, obesity, abnormal immune function, and 
cancer metastasis. During embryonic development, lymphangiogenesis is robust, primarily driven by vascular 
endothelial growth factor C (VEGF-­C)-­mediated activation of VEGFR-­3, a main VEGF-­C receptor on lymphatic 
endothelial cells (LECs). Emerging evidence has shown the metabolism of endothelial cells is critical for vascular 
development. Changes in EC metabolic pathways are found in pathologies such as cancer and diabetes as well. But 
most research has been focused on blood endothelial metabolic pathways. Despite a few recent pioneering studies, 
knowledge of LEC metabolism during lymphangiogenesis is limited. There is an unmet need to bridge the knowledge 
gap between cellular metabolism and lymphatic vascular development. Site-­1 protease (S1P), encoded by 
membrane-­bound transcription factor peptidase, site 1 (MBTPS1), is a serine protease in the Golgi apparatus. S1P is 
a key regulator of cholesterol biosynthesis by proteolytic activation of a membrane-­bound latent transcription factor, 
sterol-­regulatory element binding protein 2 (SREBP2). Recently, we found that mice with inducible endothelial cell-­
specific deficiency of S1P (iEC Mbtps1-­/-­, Mbtps1f/f;;Cdh5CreERT2) exhibited severe subcutaneous lymphedema and 
defective lymphatic vasculature during development. Our pilot experiments also showed that mice with LEC-­specific 
deficiency of SREBP2 (LEC Srebf2-­/-­, Srebf2f/f;;Lyve1Cre) had a similar lymphatic vascular defect during 
development. These strong in vivo preliminary data support the central hypothesis that S1P/SREBP2-­mediated 
cholesterol biosynthesis is required for lymphatic vascular development. 
We will test the central hypothesis through two Aims: 1) determine whether lymphatic endothelial S1P/SREBP2-­
mediated cholesterol biosynthesis is required for lymphatic vascular development. We will characterize LEC cellular 
defects, such as differentiation, migration, and proliferation, of S1P or SREBP2-­deficient mice at different stages of 
embryonic development. These in vivo analyses will be complemented by in vitro assays using LECs isolated from 
wild-­type (WT) or mutant mice as well as primary human LECs;; 2) determine mechanisms by which S1P/SREBP2-­
mediated cholesterol biosynthesis regulate lymphangiogenesis. Based on our preliminary results, we will primarily 
test the hypothesis S1P/SREBP2-­mediated cholesterol biosynthesis is required for sustained VEGFR3 signaling 
mainly by in vitro assays using WT or mutant LECs as well as human LECs with knockdown of S1P/SREBP2 or 
functional inhibitors to S1P and SREBP2. 
Based on strong preliminary data, our proposed study will reveal novel insights into roles of S1P-­mediated lipid 
metabolism in lymphatic vascular development. Our study...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10033653
- **Project number:** 1R01HL153728-01
- **Recipient organization:** OKLAHOMA MEDICAL RESEARCH FOUNDATION
- **Principal Investigator:** Lijun Xia
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $437,000
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2020-08-01 → 2024-05-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10033653

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10033653, Site-1 protease-mediated lipid metabolism in lymphatic vascular development (1R01HL153728-01). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10033653. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*