# Mechanisms of SEMA4D mediated breast cancer to brain metastasis

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF SOUTHERN CALIFORNIA · 2020 · $377,438

## Abstract

Summary 
Brain metastasis accounts for significant morbidity and mortality of many cancer types, the two most common 
being  lung  and  breast  cancers.  This  devastating  complication  is  initiated  by  a  rare  subset  of  the  circulating 
tumor  cells  (CTCs)  shed  into  the  blood  stream.  The  crossing  of  the  blood-­brain  barrier  (BBB)  by  CTCs  is  the 
first  critical  step  that  initiates  brain  metastasis.  Thus,  understanding  how  CTCs  can  breach  the  BBB  is  critical 
for  developing  means  to  predict,  prevent,  or  treat  brain  metastasis.  Our  recent  study  using  ex  vivo  expanded 
CTCs  isolated  from  breast  cancer  patients  identified  a  transmembrane  surface  receptor,  SEMA4D,  promotes 
brain metastasis by enabling CTCs to cross the BBB via binding to its ligand PLXNB1 on the brain endothelial 
cells  (BECs).  Our  preliminary  data  now  show  that  SEMA4D  stimulation  leads  to  YAP/TAZ  signaling  in  tumor 
cells,  a pathway  well  known  to  promote  cell  motility  and  migration, and  recently  implicated  in  the development 
of  brain  metastasis.  Therefore,  we  hypothesize  a  role  for  “reverse  signaling”  through  the  SEMA4D 
cytoplasmic  tails  to  activate  YAP  signaling  for  synergizing  with  SEMA4D-­PLXNB1  tethering  to  the  BECs  to 
breach  the  BBB.  We  will  utilize  our  unique  resources  of  patient-­derived  CTCs,  and  in  vitro  and  in  vivo  BBB 
transmigration  assays  to  test  our  hypothesis.  The  overall  objective  of  this  proposal  is  to  dissect  the  detailed 
mechanisms linking SEMA4D to YAP signaling, and the role for YAP in SEMA4D-­mediated BBB transmigration. 
Delineating  the  combinatory  effect  of  SEMA4D  and  YAP  signaling  will  allow  us  to  design  potential  therapeutic 
approaches  to  prevent  SEMA4D-­mediated  brain  metastasis.  Such  knowledge  will  also  provide  a  mechanistic 
basis for identifying additional BBB transmigration initiators that could act similarly through receptor tethering to 
BECs  and  subsequent  activation  of  YAP,  which  could  have  a  broader  impact  on  identifying  predictive 
biomarkers for brain metastasis.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10037481
- **Project number:** 1R01CA252752-01
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF SOUTHERN CALIFORNIA
- **Principal Investigator:** Min Yu
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $377,438
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2020-07-01 → 2025-06-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10037481

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10037481, Mechanisms of SEMA4D mediated breast cancer to brain metastasis (1R01CA252752-01). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10037481. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*