# DELINEATING CELL-SPECIFIC OUTPUT PATHWAYS OF THE GPe THAT SUPPORT LONG-LASTING BEHAVIORAL RECOVERY IN DOPAMINE DEPLETED MICE

> **NIH NIH R01** · CARNEGIE-MELLON UNIVERSITY · 2021 · $387,808

## Abstract

Abstract 
 
A major challenge in the treatment of neurological diseases is the elaborate and diffuse nature of neural 
circuits, where physically proximal neurons are engaged in functionally different pathways. The ability to target 
neurons based on function, rather than location, is critical to improving treatments for disease. In Parkinson’s 
disease, improved treatments have been driven by the discovery of cell type diversity in the striatum, providing 
access to functionally opposing circuits: the direct and indirect pathways. However, with the exception of 
neuronal diversity in the striatum, all other downstream nuclei in the basal ganglia are depicted as 
homogeneous relay nuclei, an oversimplification whose limits are increasingly apparent as techniques to study 
circuit function become more sophisticated. Recently, my lab has pioneered the use of transgenic mouse lines 
to subdivide neurons in the external globus pallidus (GPe) into subpopulations that differ in anatomy and 
electrophysiological properties. Leveraging tools to optogenetically manipulate these genetic subpopulations, 
we are now in position to discover their contributions to behavior. In preliminary studies, we found that 
optogenetic interventions targeted to particular subpopulations in the GPe (but not global stimulation of the 
entire nucleus) could restore motor function in dopamine depleted mice and the effects persisted for hours 
after stimulation. This finding challenges long-­standing models of circuit organization in the basal ganglia and 
has relevance for PD, where current interventions provide only transient relief of motor symptoms that rapidly 
return once stimulation stops. Experiments in this proposal will identify which neuronal subpopulations in the 
GPe are required to induce long-­lasting motor rescue (Aim 1) and will elucidate the pathways through which 
they mediate their effects (Aim 2). Aim 1, will use optogenetics and in vivo recordings to assess the impact of 
modulating genetically-­defined neuronal subpopulations on local circuit dynamics in the GPe and their effects 
on behavior. Specifically, we will test the hypothesis that recovered movements following optogenetic 
stimulation are goal-­directed and restore the ability of mice to seek out food, social interactions, and avoid 
anxiety-­provoking environments. In Aim 2, we will use in vivo recordings, coupled with viral-­assisted circuit 
mapping, to elucidate the pathways through which neuronal subpopulations in the GPe exert their prokinetic 
effects on movement. Our preliminary data suggest that therapeutic interventions share a common mechanism 
of reversing pathological firing patterns in the substantia nigra reticulata (SNr), the primary basal ganglia output 
nucleus in rodents. Our proposed experiments will determine whether this effect is mediated by direct 
projections of GPe neurons to the SNr, or whether it is mediated through a disynaptic pathway involving the 
subthalamic nucl...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10063586
- **Project number:** 5R01NS104835-04
- **Recipient organization:** CARNEGIE-MELLON UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Aryn Hilary Gittis
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $387,808
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-12-15 → 2022-11-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10063586

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10063586, DELINEATING CELL-SPECIFIC OUTPUT PATHWAYS OF THE GPe THAT SUPPORT LONG-LASTING BEHAVIORAL RECOVERY IN DOPAMINE DEPLETED MICE (5R01NS104835-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10063586. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*