# Integrated Platform for Discovery and Validation of Probes that Restore Protein Expression in Single-Gene Causes of Autism and Related Disorders

> **NIH NIH R01** · SCRIPPS FLORIDA · 2020 · $668,094

## Abstract

PROJECT SUMMARY 
 
Drug discovery pipelines for neuropsychiatric disorders are dry. One approach to rejuvenating these 
pipelines would be to create assays based on relevant disease phenotypes in primary neurons, something that 
is currently lacking. However, a scalable assay development platform that is based on bona fide neurons, 
remains cost effective, and that can support industrial level high-­throughput screening (HTS) does not currently 
exist. Over the past eight years (spread across different NIH-­sponsored grants), our collaborative group has 
created a flexible and scalable primary neuron-­based assay development system that is compatible with 
industrial-­level HTS. Our long-­standing goal for this project has been to optimize these procedures and 
workflows to support neuron-­based HTS phenotypic assays so that they can support very large 
screening campaigns of up to 200K compounds.  
We are happy to report that progress over the last budget period has pushed us closer toward this 
stated goal. We have invented a state-­of-­the-­art, disease-­modeling assay created in primary neurons that is 
designed to discover compounds that reverse the cellular consequences of genetic haploinsufficiency. Indeed, 
a substantial proportion of childhood brain disorders are caused by single autosomal dominant variants 
resulting in genetic haploinsufficiency. The rare genetic brain disorders that arise from these variants offer 
great potential for translation because the disease mechanism is well-­understood (i.e. low protein expression). 
Therefore, a rationale precision therapy for treating genetic haploinsufficiency disorders would be to discover 
“magic bullet” compounds that raise expression of functional proteins from the remaining undamaged allele 
(e.g. “boosting compounds”). In this renewal project, we will employ technical innovations that have unlocked 
the scalability of primary neurons for phenotypic HTS. As a proof-­of-­principle, we will scale-­up and 
implement an assay that reports reversal of low SynGAP expression in neurons caused by genetic 
haploinsufficiency of the SYNGAP1/Syngap1 gene. We will miniaturize an HTS-­compatible and disease-­
modeling steady-­state endogenous SynGAP expression assay so that it is compatible with industrial scale HTS 
automation. Once implemented, we will then screen up to 200,000 unique substances using a completely 
automated version of the neuron-­based SynGAP expression assay. Finally, using a comprehensive multi-­stage 
biological validation funnel, we will identify and prioritize the most translatable chemical probes that raise 
SynGAP protein expression. The overall impact of this project is that discovery of multiple, validated SynGAP 
boosting compounds would provide proof-­of-­principle that our flexible platform is an effective tool for 
phenotypic drug discovery for nervous system disorders.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10063708
- **Project number:** 2R01MH113648-04A1
- **Recipient organization:** SCRIPPS FLORIDA
- **Principal Investigator:** Courtney A Miller
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $668,094
- **Award type:** 2
- **Project period:** 2017-05-01 → 2024-02-29

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10063708

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10063708, Integrated Platform for Discovery and Validation of Probes that Restore Protein Expression in Single-Gene Causes of Autism and Related Disorders (2R01MH113648-04A1). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10063708. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*