# The novel innate immune-antagonistic effects of ectromelia virus C15 protein

> **NIH NIH F30** · UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA · 2020 · $32,869

## Abstract

PROJECT SUMMARY 
 
Smallpox was one of the deadliest diseases in human history, and despite its eradication, orthopoxviruses 
continue to pose a significant public health threat due to bioterrorism concerns and zoonoses. The virulence of 
these viruses relies upon their evasion of host immune responses by a large arsenal of immunomodulatory 
proteins. One of these proteins is the C15 protein of ectromelia virus, the cause of mousepox, which 
significantly impacts virulence in vivo. This protein is the largest in the viral genome and has homologs in the 
virulent orthopoxviruses, including the agents of smallpox and monkeypox, but no homology to any protein 
outside this family. Previous work has shown that C15 inhibits CD4 T cell activation, but I have recently 
determined that C15 significantly enhances viral replication in vivo at times that precede the onset of adaptive 
immunity, suggesting the existence of a second innate immune targeting function. The goal of this project is to 
understand this novel role of C15 early in infection.  
Preliminary work has shown that C15 maintains its replication-­promoting effect in RAG KO but not RAG 
IL2RG double KO mice, implying the targeting of NK cells. Further analyses indicate C15 targeting of another 
RAG-­dependent component of the innate immune response, most likely gd T cells. In searching for a unifying 
molecular target, additional preliminary data implicates the NK gene complex;; NKG2D is a receptor encoded 
within the NK complex that is capable of activating both NK cells and gd T cells. I therefore hypothesize that 
C15 inhibits NKG2D-­mediated recognition of infected cells by NK and gd T cells, thereby inhibiting immune 
control of viral replication.  
To test this hypothesis, I propose three independent and complementary specific aims, each investigating 
the impact of C15 on one of the three components of the hypothesis. The first aim will identify the impact of 
C15 on NK cell function, using a set of orthogonal in vivo and in vitro approaches. The second aim will test the 
hypothesis that C15 targets gd T cells using similarly comprehensive approaches. The third aim will test the 
hypothesis that C15 targets NKG2D-­mediated activation of immune cells by interrogating the importance of 
NKG2D and its adaptors DAP10 and DAP12 for the early impact of C15 in vivo as well as the impact of C15 on 
expression of NKG2D ligands.  
The identification of separate innate and adaptive immunomodulatory functions in a single viral protein is 
highly unique. The proposed studies will provide insight into the exceptional virulence of the orthopoxviruses, 
including those of particular public health concern, and could lead to the use of this protein family as an 
immune targeting therapeutic strategy.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10065787
- **Project number:** 1F30AI149864-01A1
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA
- **Principal Investigator:** Elise Peauroi
- **Activity code:** F30 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $32,869
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2020-07-01 → 2022-06-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10065787

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10065787, The novel innate immune-antagonistic effects of ectromelia virus C15 protein (1F30AI149864-01A1). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10065787. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*