# Mechanisms underlying asymmetric rotation and vascular development of the midgut

> **NIH NIH R01** · CORNELL UNIVERSITY · 2021 · $490,201

## Abstract

ABSTRACT -­‐‑ A critical aspect of gut rotation is initiation of a leftward tilt directed by the conserved left-­‐‑right 
(LR)  Pitx2  transcription  factor.  Failure  to  establish  proper  gut  chirality  leads  to  gut  malrotation  and 
catastrophic  volvulus  in  pediatric  patients.  Whereas  the  direction  of  rotation  has  long  been  assumed  to  be 
intrinsic  to  the  tube  itself  we  demonstrated  that  rotation  is  instead  driven  by  asymmetric  cellular  behavior 
within the dorsal mesentery (DM) that suspends the gut tube and whose cellular architecture is downstream of 
Pitx2  expressed  strictly  on  the  DM  left  side.  In  contrast,  the  mechanisms  governing  the  right  side  of  the  DM 
remain entirely unknown and are the major goal of this proposal. We recently showed that the ECM expansion 
unique to the right side precedes the cellular asymmetries taking place on the left, making ECM expansion the 
first symmetry-­‐‑breaking event and pointing to a novel pathway during gut rotation initiated by the right side 
of  the  embryo.  Hyaluronan  (HA),  a  unique  and  highly  conserved  glycosaminoglycan,  predominates  in  the 
ECM of the right DM and is a strong candidate for driving ECM expansion. Inhibition of HA synthesis, or, loss 
of the inflammatory enzyme tumor necrosis factor stimulated gene 6 (Tsg6), the only enzyme that covalently 
modifies  HA,  prevents  DM  expansion  and  results  in  randomized  gut  looping.  Tsg6  transfers  heavy  chains 
(HCs)  to  HA  and  transforms  the  normally  inert  HA  matrix  into  a  unique  HC-­‐‑HA  complex  implicated  in  a 
variety  of  inflammatory  diseases.  The  only  known  developmental  function  of  HC-­‐‑HA  is  to  ensure  female 
fertility.  Blood  vessels  in  the  gut  mesentery  are  the  cause  of  tissue  death  during  midgut  volvulus,  but  how 
these  vessels  become  positioned  inside  the  DM  isn’t  known.  We  now  show  that  gut  arteries  develop  only  on 
the  left  side  because  they  are  progressively  excluded  from  the  right  side,  dependent  on  HA  and  Tsg6.  Thus, 
HA may be a common link in the global phenotype observed on the right side of the DM. In this proposal, we 
hypothesize that ECM changes on the right initiate gut rotation. Using chicken and mouse DM, our goal is to 
identify  the  mechanisms  regulating  HA  function  in  the  DM,  the  relationship  between  Tsg6  and  HA 
production,  and  the  changes  in  tissue  architecture  that  establish  gut  and  vascular  chirality.  In  Aim  1,  we 
propose  to  define  the  role  of  Tsg6  during  ECM  expansion  and  vascular  exclusion.  In  Aim  2,  we  characterize 
the mechanisms by which HA inhibits vascular development on the right. We hypothesize that HA regulates 
endothelial migration by inhibiting the Cxcl12/Cxcr4 axis in the right DM. In Aim 3, we propose a mechanism 
responsible  for  the  opposing  pro-­‐‑angiogenic  and  anti-­‐‑angiogenic  phenotype...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10074561
- **Project number:** 5R01DK092776-09
- **Recipient organization:** CORNELL UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Natasza A Kurpios
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $490,201
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2012-04-01 → 2021-09-21

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10074561

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10074561, Mechanisms underlying asymmetric rotation and vascular development of the midgut (5R01DK092776-09). Retrieved via AI Analytics 2026-05-21 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10074561. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*