# PROBING THE CELL-SPECIFIC CONTROL OF FOCAL CORTICAL SEIZURE EVENTS IN VIVO

> **NIH VA I01** · VA BOSTON HEALTH CARE SYSTEM · 2021 · —

## Abstract

Epilepsy  is  a  common  severe  neurological  disorder  with  one-­year  prevalence  ~7/1,000,  whose  circuit 
mechanisms  are  poorly  understood.  Its  prevalence  is  high  among  veterans.  Patients  with  post-­traumatic  brain 
injury  carry  a  high  risk  of  epilepsy  for  decades  following  injury,  causing  considerable  morbidity.  At  15  years 
following  injury  51%  of  the  subjects  in  the  Vietnam  Head  Injury  Study  carried  a  diagnosis  of  seizure.  Clearly 
epilepsy  is  an  important  problem  for  the  VA  population.  Acquired  trauma  often  leads  to  focal  imbalance 
between  excitation  and  inhibition,  which  drives  otherwise  normal  neural  circuits  into  self-­perpetuating 
oscillatory  activity  states  manifesting  as  seizures  on  cortical  surface  EEG.  This  phenomenon  clearly  warrants 
study  as  it  is  shared  by  multiple  neurological  disorders  presenting  with  focal  seizures,  including  chronic  focal 
epilepsy,  which  is  the  most  common form  of post-­traumatic  epilepsy.  Specifically,  we need to understand  how 
individual neurons get recruited into ictal events in vivo, what is the sequence of recruitment, how properties of 
recruitment  change  with  time  leading  to  the  onset  and  offset  of  ictal  activity,  how  recruitment  depends  on  the 
interaction between excitatory neurons with specific classes of inhibitory interneurons, and whether recruitment 
proceeds more efficiently along certain circuit pathways more than others.  
 We  will  combine  large  scale  in  vivo  2-­photon  microscopy  techniques  with specific  optogenetic  modulation  of 
selected  cell  types  and  individual  unit  patch-­clamp  recordings  to  study  the emergence  and  spread  of  focally 
initiated  seizures  in  the  4-­aminopyridine  (4-­AP)  mouse  model  of  focal  ictogenesis.  We  propose  to  study  and 
compare  visual  and  motor  cortex,  two  areas  with  different  potential  for  ictogenicity.  The  4-­AP  model  is  a 
reliable,  well-­established,  model  of  focal  neocortical  seizures  inducing  electroencephalographic  (EEG)  events 
similar  to  the  low-­voltage  fast-­onset  events  observed  in  human  patients  with  focal  post-­traumatic  epilepsy. 
Compared to other chemo-­convulsants, GABA-­ergic transmission is relatively preserved, making 4-­AP an ideal 
model  for  studying  how  normal  inhibitory  circuits  fail  to  contain  the  spread  of  abnormal  events  driven  by  an 
excess of excitation as has been argued to occur in post-­traumatic epilepsy.  
 In  Aim  #1,  we  will  measure  the  profile  of  recruitment  of  individual  neurons  to  the  phases  of  progression  of 
focal  neocortical  seizure  events  observed  by  EEG  after  4-­AP  injection,  and  will  determine  how  recruitment 
depends  on  cell  type  and  position  along  the  cortical  circuit.  The  3  major  classes  of  GABA-­ergic  interneurons 
(PV+,  SOM+,  VIP+)  will...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10076544
- **Project number:** 5I01BX004729-02
- **Recipient organization:** VA BOSTON HEALTH CARE SYSTEM
- **Principal Investigator:** Stelios Manolis Smirnakis
- **Activity code:** I01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** VA
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** —
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2020-01-01 → 2023-12-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10076544

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10076544, PROBING THE CELL-SPECIFIC CONTROL OF FOCAL CORTICAL SEIZURE EVENTS IN VIVO (5I01BX004729-02). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10076544. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*