# Understanding and Overcoming Resistance to Cancer Immunotherapy Due to Defective Antigen Presentation

> **NIH NIH R01** · YALE UNIVERSITY · 2021 · $682,315

## Abstract

In recent years, immunotherapies have transformed the treatment landscape for patients with advanced lung 
cancer  and  melanoma,  leading  to  durable  responses  in  a  subset  of  cases  but  rarely  curing  patients  of  the 
disease. These treatments, in particular, immune checkpoint inhibitors (ICIs) that block inhibitory signals on T-­
cells, like programmed cell death protein 1 (PD-­1), lead to responses in 15-­20% of unselected patients with non-­
small  cell  lung  cancer  (NSCLC)  and  up  to  60%  of  melanoma  patients.  On  the  basis  of  these  studies  several 
immune checkpoint inhibitors have been FDA-­approved for the treatment of metastatic melanoma and advanced 
NSCLC. Increasing numbers of patients are receiving these therapies, however many initially benefit from them 
and  eventually  develop  drug-­resistant  disease.  To  date,  there  is  little  knowledge  of  the  molecular  and  cellular 
mechanisms that underlie acquired resistance to ICIs. As a result, effective therapeutic strategies to treat patients 
with ICI-­resistant disease are lacking. The long-­term goal of the research proposed here is to provide mechanistic 
insight into acquired resistance to ICIs in lung cancer and melanoma and thus contribute to the development of 
evidence-­based approaches to overcome ICI resistance.  
 Our  group  has  pioneered  approaches  to  study  mechanisms  of  acquired  resistance  to  ICIs  in  lung  cancer. 
Moreover,  we  have  optimized  methods  for  the  in  vivo  analysis  of  resistance  to  ICIs  in  immunocompetent  lung 
cancer and melanoma mouse models. These studies have revealed that impaired MHC I antigen presentation 
plays a central role in conferring acquired resistance to ICIs. We hypothesize that multiple different mechanisms 
including  genetic  alterations,  epigenetic  changes  and  altered  immune  signaling  pathways  can  lead  to 
downregulation  of  antigen  presentation  causing  resistance  to  ICIs.  Further,  we  posit  that  knowledge  of  these 
mechanisms and their immunological consequences can be used to devise therapeutic strategies to overcome 
ICI-­resistance. Thus, we propose to leverage our unique experimental systems to: 1) Determine how defects in 
MHC  I  antigen  presentation  in  ICI-­resistant  tumors  affect  the  immune  landscape,  especially  natural  killer  (NK) 
cell function, 2) Elucidate the genetic processes that lead to impaired MHC I antigen presentation in ICI-­resistant 
lung  cancers  and  3)  Determine  whether  epigenetic  silencing  of  genes  encoding  MHC  I  APM  components  can 
lead  to  resistance  to  ICIs.  Together,  these  studies  will  provide  us  with  a  comprehensive  understanding  of  the 
mechanisms  that  underlie  defects  in  MHC  I  antigen  presentation  in  lung  tumors  and  melanomas  resistant  to 
immune checkpoint inhibitors and will set the stage for potential new approaches to overcome this resistance.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10087489
- **Project number:** 5R01CA230275-03
- **Recipient organization:** YALE UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Susan M Kaech
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $682,315
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-02-06 → 2024-01-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10087489

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10087489, Understanding and Overcoming Resistance to Cancer Immunotherapy Due to Defective Antigen Presentation (5R01CA230275-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10087489. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*