# Mechanisms and therapeutic targeting of motor neuron death in SMA

> **NIH NIH R01** · COLUMBIA UNIVERSITY HEALTH SCIENCES · 2021 · $472,299

## Abstract

Spinal muscular atrophy (SMA) is a neurodegenerative disease characterized by motor neuron loss and skeletal 
muscle atrophy. SMA is caused by ubiquitous deficiency in the SMN protein and is the leading genetic cause of 
infant mortality. To date, most SMA therapeutic approaches have focused on increasing SMN expression and 
SMN-­inducing therapies have recently been approved for SMA. However, these therapies alone do not provide 
a cure  or SMA  nd not all patients respond to treatment. Therefore, it remains essential to understand  the 
underlying mechanisms of SMA and identify SMN-­independent therapeutic approaches that can enhance the
benefit of SMN-­inducing strategies through combinatorial treatment. In this context, motor neuron death is an 
irreversible pathogenic hallmark of SMA. Therefore, preventing motor neuron degeneration has fundamental 
clinical implications for SMA therapy and could extend the window of opportunity for SMN-­inducing therapies to 
exert  their  effect. However, this is hindered by limited  knowledge of the death  pathway  and  availability of 
druggable-­targets for halting this process. This project aims to address these outstanding issues by investigating 
the mechanisms underlying the initiation and execution of motor neuron degeneration in SMA as well as validate 
the therapeutic potential of pharmacologically targeting this pathway in mouse models of the disease. The 
premise of our proposed work is that the neurodegenerative pathway of SMA motor neurons represents a target-­
rich domain for the discovery of disease-­modifying pharmacological approaches that are SMN-­independent and 
suited for combinatorial treatment of SMA. Building on our published and preliminary studies, we will characterize 
the upstream  mechanisms driving motor neuron  death in SMA based on our hypothesis that SMN deficiency 
triggers a p38MAPK/p53-­dependent neurodegenerative pathway (Aim 1). To broaden the range of candidate 
targets for developing SMN-­independent neuroprotective approaches for SMA, we will determine the execution 
mechanisms of motor neuron death through the identification and functional characterization of the downstream 
effectors of p53-­dependent  neurodegeneration in SMA (Aim 2). Lastly, we will leverage on the availability of a 
highly selective, brain permeable inhibitor to test the hypothesis that p38MAPK activation is a shared pathogenic 
mechanism  associated  with  motor  neuron  death  across  mouse  models of SMA with varying disease severity 
whose  inhibition  is  a  viable  therapeutic  approach  (Aim  3). We will also evaluate whether  pharmacological 
inhibition of p38MAPK enables enhanced synaptic rewiring by preserving SMA motor neurons in a paradigm of 
combinatorial treatment with SMN upregulation. Successful accomplishment of our objectives has the potential 
to provide key insights  into the mechanisms of motor neuron death  in SMA, identify new disease markers and
candidate targets to hal...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10087983
- **Project number:** 5R01NS116400-02
- **Recipient organization:** COLUMBIA UNIVERSITY HEALTH SCIENCES
- **Principal Investigator:** Livio Pellizzoni
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $472,299
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2020-02-01 → 2025-01-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10087983

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10087983, Mechanisms and therapeutic targeting of motor neuron death in SMA (5R01NS116400-02). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10087983. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*