# Molecular approaches to sensitizing eukaryotic cells to aneuploidy

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF WISCONSIN-MADISON · 2020 · $48,949

## Abstract

Abstract 
  
Aneuploidy, the state in which cells carry an incorrect number of chromosomes, is a hallmark of human 
cancers.  Over 85% of cancers are aneuploid, and higher rates of aneuploidy are often associated with poor 
patient prognosis.  Aneuploid tumors can display heterogeneous karyotypes, which underlie heterogeneity in 
cellular phenotypes.  This presents a specific challenge in treating aneuploid tumors, because they can rapidly 
evolve mechanisms to evade treatment.  Given the high incidence of aneuploidy in diverse cancer types, an 
attractive strategy would be to selectively sensitize cells to the aneuploid state itself, especially in combination 
with chemotherapy drugs.  This has been challenging, in large part because it remains unclear how aneuploid 
cancer cells can tolerate extra DNA content in the first place.  We have taken a novel perspective to this 
challenge, by studying wild strains of budding yeast Saccharomyces cerevisiae that are naturally tolerant to 
extra chromosomes.  Yeast is a powerful model for dissecting cellular biology, because many of the 
mechanisms and defense strategies are conserved in humans.  By comparing aneuploidy-­tolerant wild strains 
to a well-­studied laboratory strain that is unusually sensitive to aneuploidy, we discovered a single gene that, 
when deleted, produces little to no phenotype in euploid strains, but renders cells very sensitive to extra 
chromosomes.  Thus, we can sensitize cells to aneuploidy without producing major phenotypes in the normal 
euploid cells.  The gene – Ssd1 – has been implicated in mRNA localization, translational control, and 
chromosome maintenance among other things, but the mechanisms remain unclear.  We believe that the 
process of aneuploidy tolerance is conserved between yeast and humans.  The human ortholog of Ssd1, 
hDis3L2, shares several features with Ssd1, including links to translational regulation, P-­body localization, and 
proper chromosome segregation.  The goal of this proposal is two fold:  1) to identify the mechanism through 
which SSD1 deletion sensitizes yeast to aneuploidy and 2) to use this information to test if knockdown of 
orthologous functions sensitizes cancer cell lines to aneuploidy, with and without chemotherapy treatment.  
Aim 1 will use genomics, proteomics, single-­molecule RNA fluorescence in situ hybridization (FISH), and 
singe, live-­cell imaging to test the role of Ssd1 in aneuploidy tolerance.  Aim 2 will leverage these insights to 
test if orthologous mechanisms, including knockdown of the human ortholog hDis3L2, can sensitize breast and 
colon cancer cell lines to aneuploidy, with and without paclitaxel treatment.  This aim will use a powerful 
system to produce isogenic sets of euploid and aneuploid human cells, enabling sensitive dissection of 
phenotypes that are specific to the aneuploid state.  Results of this work will expand our understanding of the 
function of Ssd1/hDis3L2 and could pave the way to new thera...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10096189
- **Project number:** 3R01CA229532-03S1
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF WISCONSIN-MADISON
- **Principal Investigator:** Audrey Gasch
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $48,949
- **Award type:** 3
- **Project period:** 2018-06-01 → 2023-05-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10096189

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10096189, Molecular approaches to sensitizing eukaryotic cells to aneuploidy (3R01CA229532-03S1). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10096189. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*