# Mechanisms controlling distal nephron maturation

> **NIH NIH R01** · MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL · 2021 · $354,768

## Abstract

SUMMARY:  
The  distal  nephron  of  the  kidney  has  essential  functions  for  urine  concentration  and  electrolyte  homeostasis. 
Defects  in  specific  segments  of  the  distal  nephron  can  cause  various  kidney  diseases,  such  as  salt-­losing 
tubulopathies that are characterized by an inability to concentrate urine. All nephrons are formed in the mouse 
by  ~P3  postnatally,  but  the  full  functional  capacity  of  the  distal  nephron  is  only  achieved  after  a  subsequent 
maturation  phase,  during  which  the  distal  nephron  undergoes  significant  growth  and  functional  changes.  The 
maturation of the distal nephron has remained largely unstudied and it is not known which molecular and cellular 
mechanisms  drive  distal  nephron  maturation.  Here,  we  will  investigate  the  molecular  mechanisms  that 
orchestrate distal nephron maturation.  
We  have  identified  the  BTB-­domain  containing  nuclear  protein  KCTD1,  a  transcriptional  repressor,  as  an 
essential regulator of distal nephron maturation, for which a function in the kidney was previously unknown. We 
found  KCTD1  to  be  expressed  only  in  the  distal  nephron  epithelium  in  the  kidney  and show  that  its  deficiency 
impairs maturation and function of the thick ascending limb of Henle and the distal convoluted tubule, resulting 
in  an  early-­onset  salt-­losing  tubulopathy  with  a  diminished ability  to  concentrate  urine.  The  immature  tubules 
undergo progressive dilatation and form enlarging cysts, changes leading to late-­onset kidney fibrosis and renal 
failure. Inducible inactivation of KCTD1 during the distal nephron maturation phase leads to these distal tubule 
defects,  but  not  when  KCTD1  is  inactivated  in  fully  matured  kidneys.  Importantly,  we  identified  missense 
mutations in KCTD1 in patients that develop kidney abnormalities resembling the findings in KCTD1 null mice, 
establishing the clinical relevance of KCTD1 for human kidney functions. Mechanistically, we show that loss of 
KCTD1 leads to postnatal derepression of the nuclear protein DAPL1 which precedes the manifestation of the 
distal  nephron  maturation  defect  and  is  associated  with  loss  of  the  Wnt/planar  cell  polarity  protein  Dvl2  and 
increased canonical Wnt/β-­catenin signaling. Furthermore, we show that DAPL1 regulates primary human distal 
nephron  epithelial  cell  differentiation.  Here,  we  will  investigate  the  molecular  mechanisms  of  how  KCTD1  and 
DAPL1  regulate  distal  nephron  maturation.  Our  proposed  experiments  are  highly  innovative  and  have 
significant clinical relevance, as they aim to uncover fundamental new mechanisms that are required for distal 
nephron  maturation  and  which  are  impaired  in  several  kidney  disorders.  Moreover,  we  will  investigate  how 
defects in distal nephron maturation affect late-­onset chronic kidney disease-­like pathologies and cystic kidney 
disease. The...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10102131
- **Project number:** 5R01DK121178-03
- **Recipient organization:** MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
- **Principal Investigator:** Alexander Georg Marneros
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $354,768
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-04-01 → 2023-01-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10102131

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10102131, Mechanisms controlling distal nephron maturation (5R01DK121178-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10102131. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*