# Understanding the role of transcription errors in aging and disease

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF SOUTHERN CALIFORNIA · 2021 · $311,486

## Abstract

ABSTRACT 
  
The genome provides a precise, biological blueprint of life. To implement this blueprint correctly, the genome 
must be read with great precision;; however, due to the constraints of biological fidelity, it is impossible for this 
process  to  be  completely  error-­free.  As  a  result,  transcription  errors  can  occur  at  any  time,  in  any  transcript, 
and how these random errors affect cellular health is completely unknown. To fill this gap in our knowledge, we 
recently  monitored  yeast  cells  that  were  genetically  engineered  to  display  error-­prone  transcription.  We 
discovered  that  transcription  errors  give  rise  to  misfolded  proteins  that  induce  proteotoxic  stress.  Ultimately, 
this  stress  can  overload  the  protein  quality  control  machinery  and  allow  proteins  associated  with  Alzheimer’s 
disease,  amyotrophic  lateral  sclerosis,  Huntington’s  disease  or  prion  disease  to  escape  degradation,  which 
promotes  their  aggregation  and  enhances  their  toxicity.  Thus,  transcription  errors  represent  a  new  molecular 
mechanism  by  which  cells  can  acquire  disease.  As  a  result,  it  will  be  important  to  learn  more  about  the 
mechanisms  that  induce  or  suppress  transcription  errors,  because  these  mechanisms  could  either  delay  or 
accelerate  the  progression  of  proteotoxic  diseases.  To  this  end,  we  recently  developed  the  first  next-­gen 
sequencing assay that is capable of measuring the fidelity of transcription in a genome-­wide fashion. We now 
propose  to  use  this  technology  on  yeast  and  mice  to  identify  the  parameters  that  control  the  fidelity  of 
transcription  in  eukaryotic  cells.  These  experiments  will  exploit  the  genetic  flexibility  of  yeast  to  dissect  how 
specific  alleles,  genes  and  pathways  affect  the  fidelity  of  transcription,  and  make  use  of  the  biological 
complexity of mice to determine how aging, tissue specificity and cell types influence the transcriptional error 
rate. Together, these experiments will provide the first comprehensive, genome wide analysis of transcriptional 
fidelity  in  eukaryotic  cells.  In  addition,  we  propose  to  use  newly  developed  mouse  models  of  transcriptional 
mutagenesis,  as  well  as  precise  experiments  in  yeast,  to  discover  how  transcription  errors  affect  the  aging 
process as a whole, and Alzheimer’s disease in particular. These experiments could reveal novel, mechanistic 
links  between  some  of  the  most  important  forces  in  human  aging  and  help  explain  why  normal  aging 
contributes to disease.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10106543
- **Project number:** 5R01AG054641-05
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF SOUTHERN CALIFORNIA
- **Principal Investigator:** Marc Vermulst
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $311,486
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-03-01 → 2023-02-28

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10106543

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10106543, Understanding the role of transcription errors in aging and disease (5R01AG054641-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10106543. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*