# T Cell Co-stimulation and the Resistance of Regulatory T cells to Gut Inflammation

> **NIH NIH R21** · UNIVERSITY OF ALABAMA AT BIRMINGHAM · 2021 · $185,625

## Abstract

PROJECT  SUMMARY/ABSTRACT.  CD4+  T  regulatory  cells  (Treg  cells)  are  a  minor  population  of 
lymphocytes  found  throughout  the  body.  Treg  cells  are  primarily  characterized  by  expression  of  the 
transcription  factor  Foxp3  and  are  essential  for  preventing  autoimmunity  throughout  life.  Because  of  their 
ability  to  suppress  the  activity  of  pro-­inflammatory  cells,  and  recent  success  treating  human  diseases,  Treg 
cells  can  potentially  be  effective  in  treating  inflammatory  bowel  disease  (IBD).  Some  of  the  obstacles  limiting 
the  clinical  use  of  Treg  cells  include  difficulties  obtaining  a  sufficient  number  of  cells,  the  inability  to  direct  the 
cells to the site of inflammation, and the instability of some Treg cells under inflammatory conditions. The latter 
is  especially  true of  in  vitro-­differentiated  Treg  cells  (iTreg  cells)  that  can be  generated  by stimulation  of  naïve 
precursors  in  the  presence  of  transforming  growth  factor-­beta  (TGFβ),  interleukin-­2  (IL-­2)  and  retinoic  acid. 
This approach will allow for the generation of larger numbers of Treg cells than can be isolated and expanded 
from  peripheral  blood.  Moreover,  such  cells  can  be  engineered  to  express  gut  antigen-­specific  receptors  that 
will ultimately guide them to the inflamed intestines. This means that the only major hurdle that would remain is 
the  well-­documented  instability  of  iTreg  cells.  Finding  ways  to  overcome  this  limitation  could  therefore  hasten 
the  therapeutic  use  of  iTreg  cells.  One  way  to  address  this  is  to  first  determine  how  Treg  cell  stability  is 
achieved  in  nature  and  apply  those  mechanisms  to  the  generation  of  iTreg  cells.  We  have  found  that  in  the 
absence  of  T  cell  so-­stimulation  via  the  interaction  of  the  inducible  T  cell  co-­stimulator  (ICOS)  and  its  ligand 
(ICOS ligand, ICOSL), Treg cells in the large intestine -­ all of which develop naturally in vivo -­ lose expression 
of  Foxp3. Even  in  health,  the  intestine  is  considered to  be  in  a  state of  ‘physiologic  inflammation’ owing  to  the 
basal levels of pro-­inflammatory mediators induced via interactions with the commensal microbiota. Therefore, 
this  project  will  test  the  hypothesis  that  ICOSL-­ICOS  stimulation  is  essential  for  imprinting  the  phenotypic 
stability that promotes Foxp3+ Treg cell resilience in the presence of pro-­inflammatory signals. Importantly, we 
have also found that iTreg cells differentiated in the absence of ICOSL rapidly extinguish expression of Foxp3, 
in  stark  contrast  to  their  ICOSL-­activated  counterparts.  The  first  objective  of  this  proposal  is  to  determine  the 
possible  consequences  of  ICOSL  deficiency  on  the  fate  of  in  vivo  derived  Treg  cells,  providing  novel  insight 
into  nature’s  use  of  this  pathway  for  promoting  su...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10115530
- **Project number:** 5R21DK118386-03
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF ALABAMA AT BIRMINGHAM
- **Principal Investigator:** Craig L Maynard
- **Activity code:** R21 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $185,625
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-03-01 → 2023-02-28

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10115530

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10115530, T Cell Co-stimulation and the Resistance of Regulatory T cells to Gut Inflammation (5R21DK118386-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10115530. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*