# Impaired Astroglial Glutamate Signaling in Rett Syndrome

> **NIH NIH R21** · UNIVERSITY OF ALABAMA AT BIRMINGHAM · 2020 · $408,375

## Abstract

ABSTRACT 
Rett syndrome (RTT) is a leading cause of severe intellectual disability in women. Individuals with RTT develop 
typically  until  6-­18  months,  when  autism-­like  behaviors  as  well  as  deficits  in  purposeful  hand  use  and  speech 
start to develop. Loss-­of-­function mutations in the X-­linked transcriptional regulator methyl-­CpG-­binding protein  
2 (MECP2) occur in >95% of RTT cases. Initially, MeCP2 deficiency in neurons was considered as the exclusive 
cause of RTT, but recent studies have revealed that glial cells lacking functional MeCP2 also have a significant 
pathological role in RTT etiology. However, specific cellular mechanisms of glial cell dysfunction underlying this 
role  or  its  behavioral  consequences  have  not  been  identified.  In  this  study,  we  propose  to  examine  the 
contribution of a specific glial subtype, astrocytes, to the dysfunction of the striatum responsible for motor deficits 
in  a  Mecp2-­based  mouse  model  for  RTT.  Astrocytes  expressing  the  Slc1a2  gene  encoding  glutamate 
transporter-­1 (GLT-­1, also EAAT2) have a pivotal role in regulating extracellular glutamate levels. We propose 
to characterize the contribution of GLT-­1 dysfunction to glutamate signaling in conditional knockout (cKO) mice 
lacking  Mecp2  only  in  astrocytes  using  a  combination  of  experimental  approaches,  including  whole-­cell 
intracellular  recordings  and  optogenetics  in  striatal  slices,  time-­lapse  imaging  of  intracellular  Ca2+  and 
extracellular glutamate and dopamine, near-­super resolution confocal microscopy, and quantitative behavioral 
assessments  using  machine-­learning  classifiers.  Our  preliminary  results  indicate  lower  expression  levels  of 
Slc1a2 in the striatum of constitutive Mecp2 KO mice, consistent with smaller GLT-­1-­mediated intracellular Na+ 
signals  and  membrane  currents  in  striatal  astrocytes.  Intriguingly,  Mecp2  cKO  mice  show  higher  locomotor 
activity  in  the  open  field  test.  We  also  present  preliminary  evidence  of  the  role  of  GLT-­1  in  modulating 
extracellular  glutamate  levels,  intracellular  Ca2+  dynamics  in  astrocytes,  and  dopamine  release  from 
dopaminergic  terminals.  Based  on  prior  work  and  these  preliminary  results,  we  hypothesize  that  astroglial 
glutamate  signaling  in  the  striatum  is  impaired  in  Mecp2  deficient  mice  and  contributes  to  their  motor  deficits. 
We  propose  two  Specific  Aims:  (1)  Identify  and  characterize  the  cellular  consequences  of  GLT-­1 
dysfunction in cKO mice lacking Mecp2 in astrocytes, and (2) Characterize neuronal network activity and 
striatum-­related  behaviors  in  cKO  mice  lacking Mecp2  in  astrocytes.  The  proposed  studies  will  elucidate 
the consequences of MeCP2 loss in astrocyte GLT-­1 function on striatum-­dependent behaviors, which will have 
broad implications not only for RTT but also for other brain disorders asso...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10116102
- **Project number:** 1R21NS120315-01
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF ALABAMA AT BIRMINGHAM
- **Principal Investigator:** Wei Li
- **Activity code:** R21 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $408,375
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2020-09-30 → 2024-08-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10116102

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10116102, Impaired Astroglial Glutamate Signaling in Rett Syndrome (1R21NS120315-01). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10116102. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*