# Targeting Hippo pathway in melanoma

> **NIH NIH R01** · MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL · 2021 · $529,237

## Abstract

Summary 
Constitutive  activation  mutations  of  BRAF  account  for  majority  of  cutaneous  melanoma,  which 
activate the mitogen-­activated protein kinase (MAPK) pathway, promoting tumorigenesis. While 
inhibitors  for  BRAF,  alone  or  in  combination  with  MEK  inhibitors,  have  shown  good  initial 
responses,  resistant  tumors  occur  eventually,  representing  a  major  challenge  in  melanoma 
therapy. Recent studies indicate that YAP, the transcription co-­activators of the Hippo pathway, 
plays  important  roles  in  the  development  of  resistance  to  MAPK-­blockade  (MAPKi)  in 
melanoma.  YAP  interacts  with  TEAD  transcriptional  factors  to  drive  oncogenic  transcriptional 
programs  that  are  important  for  cancer  cell  growth,  survival,  epithelial-­mesenchymal  transition 
and  regulation  of  immune  response,  such  as  recruitment  of  immunosuppressive  Myeloid-­
derived suppressor cells (MDSCs). We have recently developed novel small molecule inhibitors 
of TEADs (MGH-­CP1 and its analogues) that target TEAD auto-­palmitoylation, disrupt the YAP-­
TEAD  interaction  and  inhibit  their  transcriptional  activities.  Moreover,  we  have  found  that  the 
levels  of  TEADs  and  MDSC-­attracting  cytokine  CXCL6,  a  transcriptional  target  of  YAP,  are 
upregulated  in  MAPKi-­resistant  melanoma  cells,  compared  to  their  MAPKi-­sensitive 
counterparts. Based on the strong scientific premise and our preliminary results, we hypothesize 
that  targeting  the  YAP-­TEAD  transactivation  activity  with  TEAD  inhibitors  is  an  effective 
therapeutic  strategy  for  MAPKi-­resistant  melanomas;?  and  that  TEAD  upregulation  and  YAP-­
dependent  recruitment  of  MDSCs  to  tumor  microenvironment  play  important  role  in  the 
development  MAPKi  resistance  in  melanomas.    The  overall  goal  of  the  proposal  is  to 
understand  the  role  of  YAP-­TEAD  signaling  in  MAPKi-­resistant  melanoma  and  to  develop 
therapeutic strategies to combat MAPKi resistance. In aim 1, we will investigate the contribution 
of  TEAD  upregulation  to  the  development  of  MAPKi-­resistance  in  melanoma.  In  aim  2,  we  will 
evaluate the effects of small molecule inhibitors of TEADs in MAPKi resistant melanomas using 
both  cell  culture  and  animal  models.  In  aim  3,  we  will  elucidate  the  contribution  of  YAP-­
dependent MDSC infiltration to the development of MAPKi resistance in melanoma.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10135018
- **Project number:** 5R01CA219814-03
- **Recipient organization:** MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
- **Principal Investigator:** Xu Wu
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $529,237
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-04-01 → 2024-03-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10135018

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10135018, Targeting Hippo pathway in melanoma (5R01CA219814-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10135018. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*