# Proteostasis in the aging brain

> **NIH NIH R01** · STANFORD UNIVERSITY · 2021 · $629,885

## Abstract

SUMMARY 
 
 The  goal  of  this  project  is  to  understand  how  protein  quality  control  mechanisms  in  adult  stem  cells  and 
their progeny are regulated during aging, with the objective to restore the functionality of old cells. Preservation 
of  a  pristine  proteome  is  emerging  as  a  critical  mechanism  for  maintaining  cellular  function  throughout  life. 
Disruption  in  the  machinery  that  maintains  protein  quality  control  leads  to  protein  aggregation  diseases  and 
accelerated  aging  in  invertebrate  models.  However,  how  cell  types  with  different  roles  regulate  protein 
homeostasis during long periods of time remains unexplored, particularly in mammals. The adult brain offers a 
unique paradigm for understanding protein quality control mechanisms in cell types with different functions. It 
contains reservoirs of quiescent neural stem cells (NSCs) that can activate and in turn generate differentiated 
cells with specialized function – neurons, astrocytes, and oligodendrocytes. During aging, the ability of NSCs to 
exit quiescence and their ability to produce new neurons both decline dramatically yet this deterioration is not 
inexorable and can be reversed by environmental interventions, including diet. However, the mechanisms that 
can regulate NSC function are largely unknown.  
  
 We  recently  embarked  on  a  systematic  characterization  of  protein  aggregates  and  proteostasis 
mechanisms  in  young  NSCs  and  their  progeny.  Excitingly,  we  find  that  quiescent  NSCs  contain  large  protein 
aggregates that are present undegraded in large lysosomes. Nutrient deprivation can clear protein aggregates 
and  enhance  their  ability  to  activate,  a  process  that  is  dramatically  affected  by  aging.  Interestingly,  our  RNA-­
seq  profiling  from  young  and  also  mice  reveal  that  quiescent  NSCs  from  old  mice  exhibit  a  large  degree  of 
transcriptome-­wide  change  with  age.  The  central  hypothesis  of  this  Project  is  that  the  protein  quality  control 
mechanisms  differ  in  cell  types  with  distinct  functions,  which  could  underlie  their  different  degree  of 
deterioration  with  age  and  could  be  used  for  specifically  ameliorating  old  cells.  To  test  this  idea,  we  propose 
the following experiments: 
 
1.  To  understand  how  protein  aggregates  and  protein  quality  control  mechanisms  are  influenced  by 
increasing age and by rejuvenating strategies 
 
2.  To  specifically  modulate  proteostasis  mechanisms  to  ameliorate  function  in  old  NSCs  and  their 
differentiated progeny 
 
3.  To  determine  the  composition  of  protein  aggregates  and  generate  new  aggregate  reporters  in  NSCs 
and their progeny 
  
Completion of these Aims will provide unique mechanistic insights into the regulation of protein aggregates 
and  their  alteration  during  aging  in  regenerative  cells  and  their  differentiated  progeny.  This  st...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10135798
- **Project number:** 5R01AG056290-05
- **Recipient organization:** STANFORD UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** ANNE BRUNET
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $629,885
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-09-15 → 2023-03-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10135798

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10135798, Proteostasis in the aging brain (5R01AG056290-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10135798. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*