# Mitochondrial function and glycolytic switch in pathological cardiac hypertrophy

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF WASHINGTON · 2021 · $586,448

## Abstract

Abstract 
During the development of heart failure cardiac fuel metabolism switches from predominantly fatty acid oxidation 
(FAO) to increased reliance on glucose, especially glycolysis. This metabolic remodeling is generally recognized 
and  considered  ultimately  maladaptive  for  sustaining  myocardial  energetics  and  function.  The  mechanisms 
responsible for the switch are poorly understood but appear to be coupled with impaired mitochondrial function. 
Downregulations  of  multiple  transcriptional  mechanisms,  such  as  PPARa  or  PGC-­1a,  for  FAO  have  been 
identified  in  heart  failure.  Reduced  FAO  could  release  the  inhibition  of  glucose  use  through  Randle  cycle  and 
thus promote myocardial glucose utilization. However, this hypothesis does not explain why reduced FAO leads 
to  predominantly  glycolysis  uncoupled  with  glucose  oxidation,  a  phenomenon  similar  to  Warburg  effect.  In 
addition to decreased FAO, multiple aspects of mitochondrial function, in particular, oxidative phosphorylation, 
oxidative stress, and redox balance, are also altered in hearts with pathological hypertrophy. These observations 
raise  an  intriguing  possibility  that  increased  glycolysis  is  driven  by  mitochondrial  dysfunction  although  the 
molecular mediator(s) in the switch are elusive. Recently, we found that the expression of mitochondrial ATPase 
inhibitor factor 1 (ATPIF1) was increased in rodent hearts or cardiomyocytes (CMs) with pathological hypertrophy. 
Upregulation of ATPIF1 in non-­cardiomyocytes has been shown to increase glycolysis, to trigger mitochondrial 
hyperpolarization  and  increase  the  production  of  mitochondrial  reactive  oxygen  species  (mtROS).  In  our 
preliminary  study,  ATPIF1  overexpression  also  shifted  energy  metabolism  from  mitochondrial  oxidation  to 
glycolysis in CMs. Therefore, we asked whether and how ATPIF1 connects mitochondrial function and glycolysis 
in the heart undergoing pathological hypertrophy. The ATPIF1 is well conserved from yeast to human, and it is 
known to inhibit the reversed operation of FoF1-­ATPase in Complex V (normally functions as ATP synthase) to 
hydrolyze ATP and thus maintain the proton gradient during reduced membrane potential, such as ischemia. The 
consequence  of ATPIF1  upregulation  in  the  non-­ischemic  heart  is  unknown.  In  the  proposed  study,  we  will 
determine the interaction of ATPIF1 with Complex V under normal and stress conditions and test the hypothesis 
that  increased  ATPIF1  inhibits  ATP  synthase  and  triggers  the  metabolic  switch  to  glycolysis  via 
stimulation of HIF1a signaling during pathological hypertrophy. We have generated preliminary data and 
research  tools  for  the  following  three  specific  aims:  1)  To  test  the  hypothesis  that  up-­regulation  of ATPIF1 
increases myocardial glycolysis through enhancing the HIF1α signaling. 2) To determine the molecular 
interaction  of  ATPIF...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10136698
- **Project number:** 5R01HL142628-04
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF WASHINGTON
- **Principal Investigator:** Rong Tian
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $586,448
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2018-07-01 → 2024-04-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10136698

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10136698, Mitochondrial function and glycolytic switch in pathological cardiac hypertrophy (5R01HL142628-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10136698. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*