# Free fatty acid receptor 4 cardioprotective effects in cardiac ischemic injury

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF MINNESOTA · 2021 · $678,416

## Abstract

Coronary heart disease (CHD), leading to myocardial infarction (MI) and post-­MI heart failure (HF), is a 
major cause of morbidity and mortality in the US. w3-­polyunsaturated fatty acids, like eicosapentaenoic acid 
(EPA), improve outcomes in CHD and HF, but this is controversial. First, several trials with low-­dose w3s have 
failed, but recent trials with high-­dose w3s (REDUCE-­IT, OMEGA-­REMODEL) report improved outcomes. 
Second, the mechanism of w3-­cardioprotection is unclear, but free fatty acid receptor 4 (Ffar4), a GPCR for 
long-­chain fatty acids, is a novel mechanism to explain w3-­cardioprotection. In mice, we were the first to 
establish that EPA prevents cardiac fibrosis and contractile dysfunction in pressure overload. Yet, EPA was not 
incorporated into cardiac myocytes or fibroblasts, the traditional mechanism for EPA cardioprotection. 
Alternatively, we found that Ffar4 is expressed in the heart, and Ffar4 in cardiac fibroblasts in vitro was 
sufficient and necessary to prevent TGFb1-­induced fibrosis. Thus, we hypothesized that EPA-­Ffar4 signaling is 
necessary for EPA cardioprotection. However, we were surprised to find that Ffar4 also has w3-­independent 
effects. In mice with systemic deletion of Ffar4 (Ffar4KO) on a standard diet, we found that TAC worsens 
remodeling, but without exaggerated fibrosis, highlighting the role of Ffar4 in cardiac myocytes. In myocytes, 
we found that Ffar4 was necessary for the expression of cardioprotective inflammatory genes and activation of 
phospholipase A2 (PLA2). In humans, we found that Ffar4 expression is decreased in human HF, and Ffar4 
polymorphisms are associated with contractile dysfunction in Framingham Offspring. Here, we propose a novel 
paradigm where fatty acids function as signaling molecules to maintain cardiac homeostasis. We hypothesize 
that in cardiac myocytes, Ffar4 functions as an w3-­independent cardioprotective, fatty acid nutrient sensor, and 
that Ffar4 is necessary for EPA cardioprotection. We propose four aims. 1) To determine if cardiac myocyte 
Ffar4 is necessary to protect against ischemia, cardiac myocyte-­specific Ffar4KO mice (CM-­Ffar4KO) will be 
subjected to ischemia-­reperfusion (I/R) injury, and we hypothesize worse outcomes in the CM-­Ffar4KO. 2) To 
define cardioprotective Ffar4 signaling mechanisms, following I/R injury in CM-­Ffar4KO mice and in hypoxia in 
cultured myocytes, we will measure cell death, inflammatory cytokines, PLA2-­induced oxylipins, and how this 
affects macrophage recruitment. 3) To determine if Ffar4 is necessary for EPA cardioprotection, CM-­Ffar4KO 
on an EPA-­diet will be subjected to I/R injury, and we hypothesize EPA will fail to attenuate remodeling in the 
CM-­Ffar4KO. 4) To determine the therapeutic potential of Ffar4, wild-­type mice subjected to I/R injury will 
treated with the Ffar4 agonist TUG-­891 post-­MI. In humans, we will test for associations between Ffar4 
polymorphisms and CVD in clinical coh...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10136716
- **Project number:** 5R01HL152215-02
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF MINNESOTA
- **Principal Investigator:** Timothy D O'Connell
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $678,416
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2020-04-01 → 2025-03-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10136716

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10136716, Free fatty acid receptor 4 cardioprotective effects in cardiac ischemic injury (5R01HL152215-02). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10136716. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*