# New Quantitative Neuroimaging Metrics of Structural and Functional Connectivity of the Locus Coeruleus as a Novel Biomarker of Alzheimer's Disease Pathogenesis and Progression

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO · 2021 · $1,006,046

## Abstract

The original theory offered by Braak & Braak (1991)—that neurofibrillary tangle pathology proceeds along well-­
defined predilection sites beginning in the medial temporal cortex—has been modified by the same author to 
suggest  that  the  pathologic  process  instead  commences  in  the  lower  brainstem  (Braak  et  al  2011).    The  first 
visible pathologic changes are now thought to occur in the locus coeruleus (LC) and then spread via its axonal 
projections  to  transentorhinal/entorhinal  cortex  (TEC).    We  propose  to  study  LC  change  using  a  novel 
computational  morphology  method,  combined  with  novel  methods  of  measuring  white  matter  microstructural 
tractography  and  functional  connectivity  to  TEC.    These  new  methods  are  designed  to  overcome  major 
shortcomings in current neuro-­MRI analysis methods that limit the ability to detect subtle structural and functional 
changes associated with early AD.  Such alterations across the aging-­MCI-­AD continuum, as well as in those 
cognitively normal individuals with risk factors for AD (e.g., CSF AD biomarkers;; apolipoprotein E e4 carriers), 
would  provide  significant  advances  in  our  understanding  of  the  pathogenesis  of  AD  across  clinical  transition 
points and perhaps during this ‘silent’ period (i.e., prior to the occurrence of traditional AD biomarker positivities).  
Using our newly developed diagnostic and MRI metrics, we propose to quantify variations in LC morphology and 
its projections to TEC (which we term the LC-­TEC system). 
Aim  1.  Examine  locus  coeruleus  morphology,  contrast,  and  associated  cortical  thickness.    Morphological 
variations will be characterized by spherical wave decomposition (SWD) of high-­resolution anatomical MRI data 
supplemented by recent contrast ratio (Takahashi et al. 2015) analyses of T1 Fast Spin Echo MRI scans.   
Aim 2. Examine structural connectivity of the LC-­TEC system.  Neural connectivity will be characterized by our 
novel diffusion tensor imaging (DTI) tractography method (geometric-­optic based entropy spectrum pathways, 
GO-­ESP DTI) to quantify afferent and efferent pathways between the LC and TEC, and efferent projections from 
the LC to cerebellum and cortex.   
Aim 3.  Examine functional connectivity of the LC-­TEC system. Resting state functional modes and connectivity 
will be derived from our novel entropy field decomposition (EFD) analysis of rsFMRI data guided by the prediction 
that AD tauopathy in its earliest phases is not determined by large losses of neurons but by enormous numbers 
of  nerve  cells  that  survive  with  limited  functionality  (Braak  &  Del  Tredici  2015);;  alterations  in  functional 
connectivity of the LC-­TEC system will serve as a surrogate marker of this limited functionality.   
Demonstrations  of  improvement  in  diagnostic  and  imaging  precision  in  Preclinical  AD  will  have  an  important 
impact on prospective design of future studi...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10142322
- **Project number:** 5R01AG054049-05
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO
- **Principal Investigator:** Mark W Bondi
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $1,006,046
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-09-15 → 2023-04-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10142322

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10142322, New Quantitative Neuroimaging Metrics of Structural and Functional Connectivity of the Locus Coeruleus as a Novel Biomarker of Alzheimer's Disease Pathogenesis and Progression (5R01AG054049-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10142322. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*