# Mapping the Pharmacogenetic Landscape for Precision Medicine

> **NIH NIH U54** · UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN FRANCISCO · 2021 · $501,481

## Abstract

PROJECT 2:  MAPPING THE PHARMACOGENETIC LANDSCAPE FOR 
PRECISION MEDICINE 
SUMMARY 
With the recent outpouring of somatic mutation data, we now have an extensive list of the genes involved in 
cancer.  To  realize  the  full  potential  of  this  information,  we  must  now  use  technologies  to  functionally 
characterize  the  mechanisms  of  how  these  mutations  are  integrated  to  regulate  and  deregulate  cellular 
networks. The premise of this project is that somatic mutations converge into genetic interaction networks, and 
these  networks  bring  together  mutations  of  all  varieties,  including  genes  with  low  frequency  of  oncogenic 
mutations, and tumor suppressor profiles. We hypothesize that by systematically mapping these networks and 
quantifying how specific mutations regulate these networks, new molecular targets for cancer therapy can be 
identified.  The  focus  of  this  proposal  is  on  invasive  breast  cancer  (BC)  and  head  and  neck  squamous  cell 
carcinomas (HNSCC), diseases that together result in over 700,000 deaths each year worldwide. To this end, 
the  aims  of  ​Project  2  focus  on  using  state­of­the­art  high­throughput  epistasis  mapping  and  computational 
approaches to systematically interrogate the functions of individual genes and gene­pairs in breast and head 
and neck cancer pathology. Coupled with functional validations in preclinical models and clinical trial data, our 
approach will result in unprecedented insights into the underlying tumor biology as well as unraveling of the 
genetic vulnerabilities of direct therapeutic relevance. To realize this goal, the CCMI will leverage technologies 
and  synergize  expertise  in  the  Krogan,  Mali,  Ideker,  Grandis,  Gutkind,  Ashworth,  Mesirov,  van  ‘t  Veer  and 
Esserman  laboratories.  The  cornerstone  of  our  approach  will  be  utilization  of  CRISPR­Cas9  based  reverse 
genetic screening methodologies, which our team has established, that enables de novo discovery of genetic 
interactions  by  targeting  single  or  pairs  of  genes  in  a  high­throughput  fashion.  Leveraging  TCGA  data,  we 
propose to interrogate high value panels of the most frequently mutated, amplified, or deleted genes in BC and 
then  separately  do  the  same  for  HNSCC.  High  throughput  screening  of  the  order  of 10,000 interactions per 
experiment will allow us to exhaustively map the underlying genetic interactions between these gene sets (​Aim 
1​). Synthesizing this genetic interaction data with other repositories of genetic information, we will next build an 
integrative  framework  to  identify  highly  conserved  synthetic  lethal  interactions  (​Aim  2​).  We  will  validate  this 
resource  by  testing  drug  sensitivity  predictions  ​in  vitro  as  well  as  in  existing  pharmacogenomic  data  sets. 
Finally, to facilitate clinical translation of the highest­confidence gene­gene and gene­drug interactions, we will 
utilize  our ...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10142445
- **Project number:** 5U54CA209891-05
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN FRANCISCO
- **Principal Investigator:** Alan Ashworth
- **Activity code:** U54 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $501,481
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-05-11 → 2022-04-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10142445

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10142445, Mapping the Pharmacogenetic Landscape for Precision Medicine (5U54CA209891-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10142445. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*