# Regulation of Mitochondrial Function by Orphan Protein Phosphatases

> **NIH NIH R01** · WASHINGTON UNIVERSITY · 2020 · $465,365

## Abstract

PROJECT SUMMARY 
Mitochondria are centers of metabolism whose activities need to be calibrated to meet changing cellular needs. 
General dysfunction of these organelles is implicated in many common human disorders, including Parkinson’s, 
Alzheimer’s,  various  cancers,  metabolic  syndrome,  type  2  diabetes  (T2D),  obesity,  non-­alcoholic  fatty  liver 
disease (NAFLD), and heart failure, most often through unclear means. Defining the pathogenic mitochondrial 
alterations that contribute to these metabolic disorders and devising new therapeutic strategies to rectify them 
represent principal challenges in mitochondrial medicine. A potential contributor to this dysfunction is aberrant 
intra-­mitochondrial  protein  phosphorylation—a  process  recognized  as  critical  for  pyruvate  dehydrogenase 
regulation for more than 50 years, but relatively unexplored otherwise. Recent efforts from our laboratories and 
others  have  now  revealed  that  mitochondrial  proteins  are  replete  with  dynamic  phosphorylation  that  changes 
reproducibly between healthy and diseased states, and that phosphorylation can alter the activities of proteins 
involved  in  core  metabolic  pathways.  We  have  also  now  connected  select  phosphorylation  events  to  poorly 
characterized  matrix  protein  phosphatases,  thereby  beginning  to  establish  a  mechanistic  framework  for 
understanding  mitochondrial  protein  phosphorylation  and  its  effects  on  metabolic  activities.  Given  these 
emerging  findings,  the  premise  of  this  project  is  that  reversible  phosphorylation  may  be  widely  important  in 
calibrating  mitochondrial  metabolism,  and  that  its  mismanagement  could  contribute  to  the  pathophysiology  of 
mitochondria-­related disorders. Rigorous new efforts to reveal how phosphorylation affects mitochondrial protein 
function and to define the phosphatases that target each site may ultimately enable a new therapeutic strategy 
focused on manipulation of the mitochondrial phosphorylation network. The work proposed here is designed to 
take  significant  steps  toward  these  goals.  In  particular,  the  contributions  of  our  efforts  will  be  1)  to  define  the 
physiological functions and direct biochemical substrates of Pptc7, a poorly characterized mitochondrial matrix 
phosphatase whose disruption causes a severe fatty acid oxidation (FAO)-­like disorder and neonatal death, 2) 
to establish the mechanistic effects of phosphorylation on putative Pptc7 substrates of outstanding importance 
to  FAO  and  protein  import,  and  3)  to  begin  systematically  connecting  the  full  set  of  orphan  mitochondrial 
phosphatases to candidate substrates and metabolic processes, thereby opening up a largely untapped area of 
mitochondrial metabolic regulation. Altogether, through a comprehensive approach that combines mammalian 
physiology,  omics-­level  analyses,  and  rigorous  biochemistry,  we  aim  to  make  definitive...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10154802
- **Project number:** 7R01DK098672-07
- **Recipient organization:** WASHINGTON UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** David J Pagliarini
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $465,365
- **Award type:** 7
- **Project period:** 2013-03-15 → 2023-05-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10154802

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10154802, Regulation of Mitochondrial Function by Orphan Protein Phosphatases (7R01DK098672-07). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10154802. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*