# The role of NOD2/RIPK2 signaling in the pathogenesis of Parkinson's Disease

> **NIH NIH R01** · JOHNS HOPKINS UNIVERSITY · 2021 · $358,203

## Abstract

PROJECT SUMMARY 
 
Growing  evidence  suggest  that  central  nervous  system  (CNS)  inflammation  is  a  major  pathophysiological 
process in Parkinson’s disease (PD). The inflammation is characterized by an increase in the number of microglia 
and  in  the  levels  of  proinflammatory  cytokines  and  chemokines.  The  proinflammatory  cytokines,  which  are 
released  when  microglia  are  activated,  could  exacerbate  α-­synuclein  (α-­syn)  aggregation  and  neuronal  death 
ultimately driving the chronic progression of PD. Dying or dead dopaminergic neurons released α-­syn aggregates 
can be taken up into the microglia, which leads to microglia activation. This in turn contributes to the accelerated 
progression of neurodegenerative processes. Therefore, identification of molecular targets in microglia that can 
be modulated to inhibit their inflammatory response may provide new strategy for the treatment of PD. However, 
there  is  a  lack  of  knowledge  about  the  cellular  mechanisms  underlying  microglia-­mediated  neuroinflammatory 
events  following  stimulation  with  α-­syn  aggregates.  To  gain  a  comprehensive  understanding  of  the  cellular 
mechanisms  of  α-­syn  aggregates  induced  microglial  activation,  we  conducted  RNAseq  analysis  using  α-­syn 
preformed fibrils (α-­syn PFF) activated microglia. From the screening, we identified NOD2/RIPK2 complex as a 
key modulator in neuroinflammatory responses due to α-­syn aggregate. In our preliminary studies, we found that 
α-­syn aggregates activate NOD2/RIPK2 mediated inflammatory responses in microglia to exacerbates neuronal 
death through a series of signaling events, which included M1 microglial activation and toxic A1 type astrocytes 
conversion by secreting IL-­1α, TNFα and C1q. On the other hand, we found that the depletion of NOD2/RIPK2 
complex  protects  neuronal  death  via  blocking  microglia-­mediated  A1  astrocyte  conversion  in  vitro  and  in  vivo. 
To further confirm and expand our novel preliminary findings, we will systematically pursue the following specific 
aims: (i) to define the levels of NOD2, RIPK2 mRNAs and proteins and the levels of phosphorylation of RIPK2 
in microglia in mouse models of α-­syn induced degeneration and PD postmortem brains, ii) to characterize the 
interaction between NOD2 and α-­syn aggregates in microglia and define how α-­syn PFF binding to NOD2 affects 
NOD2/RIPK2  dependent  signaling  pathways  including  RIPK2  activation/ubiquitination  and  MAPKs  and  NF-­kB 
activation  in  microglia,  iii)  determine  the  depletion  effect  of  NOD2/RIPK2  signaling  in  microglia-­induced  A1 
astrocytes formation due to α-­syn aggregates both in vitro and in vivo, and (iv) to determine the effects of blocking 
of NOD2/RIPK2 signaling in α-­syn PFF induced model of PD through genetic ablation of NOD2 and RIPK2 and 
pharmacological inhibition of RIPK2. Cellular, neurochemical, neuropathological and behavioral approache...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10158550
- **Project number:** 5R01NS107404-04
- **Recipient organization:** JOHNS HOPKINS UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Hanseok Ko
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $358,203
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2018-07-15 → 2023-04-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10158550

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10158550, The role of NOD2/RIPK2 signaling in the pathogenesis of Parkinson's Disease (5R01NS107404-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-26 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10158550. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*