# Mechanisms and use of penicillin-binding protein inhibition to optimize cationic peptide anti-MRSA treatment

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF WISCONSIN-MADISON · 2021 · $332,642

## Abstract

Abstract 
Staphylococcus aureus is the most common invasive human pathogen with associated infections 
originating in multiple settings and patient types. Infections due to methicillin-­resistant S. aureus 
(MRSA)  increase  patient  morbidity  and  mortality  in  part  due  to  limited  therapeutic  options  and 
increasing antibiotic resistance to primary antibiotics. Recent evidence suggests that certain b-­
lactams,  traditionally  considered  inactive  against  MRSA,  can  enhance  clinical  efficacy  against 
both MRSA and MSSA infections by synergizing with daptomycin (DAP) and cationic host defense 
peptides (HDPs) of white cell and platelet origins. Mechanistically, this apparent “synergy” was 
initially  attributed  to  enhancement  of  binding  of  these  peptide  antibiotics  to  the  cell  membrane 
targets  in  the  presence  of  b-­lactams.  Other  mechanisms  appear  to  play  a  role,  and  we  have 
identified that discriminative inhibition of penicillin-­binding proteins (PBPs) with b-­lactams results 
in differential daptomycin synergy. Our preliminary screening indicates that blockade of the action 
of PBP-­1 (either specifically or promiscuously) is essential to this DAP-­b-­lactam synergy outcome. 
Given these findings, we posit that b-­lactams with either selective or nonselective PBP-­1 blocking 
activity  provide  multi-­mechanistic  and  synergistic  killing  against  S.  aureus  when  used  in 
combination  with  DAP.    To  test  this  hypothesis,  we  will  conduct  studies  using  three  integrated 
Aims.  In  Aim  1,  we  identify  mechanistic  interactions  of  PBP  inhibition  underlying  DAP/HDP 
synergy  with  b-­lactams  through  manipulating  PBP  function  and  defining  the  compensatory 
impacts of DAP-­b-­lactam combinations on key cell wall and cell membrane functional metrics that 
traditionally link to antimicrobial potency. In Aim 2, we determine optimal b-­lactam strategies in 
combination  with  DAP  or  HDPs  against  MRSA  using  discriminative  in  vitro  modeling  with  the 
hollow fiber bioreactor system. Aim 3 establishes the optimal combined b-­lactam-­DAP treatment 
regimens  in  vivo,  utilizing  a  prototypical  endovascular  MRSA  infection  model,  experimental 
infective endocarditis. At the conclusion of these studies, our results will identify new mechanisms 
associated  with  DAP’s  lethal  pathway  and  provide  a  potentially  unique  option  for  rescuing 
continued use of DAP in clinical practice. Ultimately, this project may well provide clinicians with 
improved treatment strategies with smart targeted combinations for complex and refractory MRSA 
infections.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10160764
- **Project number:** 5R01AI132627-05
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF WISCONSIN-MADISON
- **Principal Investigator:** Warren E Rose
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $332,642
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-06-01 → 2022-05-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10160764

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10160764, Mechanisms and use of penicillin-binding protein inhibition to optimize cationic peptide anti-MRSA treatment (5R01AI132627-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10160764. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*