# Endothelial Dysfunction in Radiation-induced Lung and Heart Toxicity

> **NIH NIH U01** · VIRGINIA COMMONWEALTH UNIVERSITY · 2021 · $432,387

## Abstract

This proposal will test the hypothesis that radiation-­induced late lung and heart toxicities are a consequence of 
endothelial dysfunction defined as uncoupled nitric oxide synthetase activity and decreased nitric oxide 
bioavailability establishing a state of chronic inflammation driving a persistent pro-­fibrotic process associated 
with abnormal wound repair and late normal tissue injury.  For radiation a sub-­lethal dose that induces the 
hematopoietic syndrome (5 Gy) immediately followed by thorax only “top-­up” of 6.5 Gy will be used as the 
radiation protocol.  The proposal will test whether sepiapterin, a metabolic precursor of tetrahydrobiopterin, or 
induction of the inflammatory protein, heme oxygenase-­1, 24 hours post IR re-­establishes a normal wound 
repair mechanism removing the driving force for chronic inflammation and fibrosis.  The proposed experiments 
also test whether exosomes shed from irradiated endothelial cells provide potential biomarkers for the late 
effects of radiation.  AIM 1 Hypothesis: radiation uncouples nitric oxide synthetase activity by reducing 
tetrahydrobiopterin  in cardiac and lung endothelial cells in vitro and this results endothelial cell dysfunction as 
evaluated by markers of inflammation, senescence and endothelial-­mesenchymal transition.  AIM 2 
Hypothesis: oral administration of sepiapterin or induction of heme oxygenase-­1 expression with hemin 24 
hours after a radiation exposure, enhances lung and cardiac function as evidenced by decreased breathing 
frequency, decreased inflammation, enhanced contractile reserve, improved relaxation and diastolic function, 
reduced fibrosis and enhanced survival.  AIM 3 Hypothesis: exosomes and their cargo purified from the plasma 
of irradiated mice in Aim 2 and from the plasma of patients treated by radiotherapy for lung and breast cancer 
stimulate endothelial cell dysfunction and represent a potential source of biomarkers for lung and cardiac injury 
following radiation.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10172834
- **Project number:** 5U01AI133595-05
- **Recipient organization:** VIRGINIA COMMONWEALTH UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Vasily Yakovlev
- **Activity code:** U01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $432,387
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-06-01 → 2022-05-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10172834

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10172834, Endothelial Dysfunction in Radiation-induced Lung and Heart Toxicity (5U01AI133595-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10172834. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*