# Targeted therapeutics against filoviral hemorrhagic fever

> **NIH NIH F30** · UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO · 2021 · $41,729

## Abstract

ABSTRACT 
 
Among  the  most  devastating  causes  of  non-­traumatic  hemorrhage  are  the  Filoviruses,  including  Ebola  and 
Marburg.  Fatality  rates  from  hemorrhage  by  infection  with  either  of  these  viruses  can  exceed  90%.  Their 
outbreak  potential  was  underscored  by  the  2013-­2016  Ebola  epidemic  in  West  Africa,  which  grew  from  one 
infected  toddler  to  over  28,000  cases  and  claimed  ~11,000  lives.  In  acute  filovirus  infections,  patients  often 
develop  endothelial  leakage  and  disseminated  intravascular  coagulation.  This  vascular  disruption,  combined 
with severe diarrhea and vomiting, can progress to profound hypovolemia, hepatic and renal failure. Ebola and 
Marburg  viruses  express  a  single  surface  glycoprotein  (GP)  required  for  host  cell  infection.  Following 
macropinocytotic uptake, filovirus infection occurs by GP binding to domain C of the endosomal Niemann-­Pick 
C1  (NPC1-­C)  receptor.  The  ZMapp  antibody  cocktail  is  one  proposed  treatment  for  Ebola  virus,  but  to  date 
there are no approved safe and effective antibody or small molecule inhibitors for any other filovirus infection. 
To address the need for improved treatment options for these pathogens, I will use structure/function analysis 
to characterize the mechanism of two promising classes of therapeutic candidates that block receptor binding 
and are broadly reactive. The first class consists of neutralizing antibodies from a human Marburg survivor that 
block  infection  by  binding  conserved  receptor-­binding  sites  on  GP.  MR191  and  MR72  are  both  potent 
monoclonal antibodies that target Marburg, but MR72 is unique in its broad filovirus cross-­reactivity. Last year I 
determined  the  crystal  structure  of  MR191  in  complex  with  Marburg  virus  GP  and  grew  crystals  of  a  MR72-­
MARV  GP  complex.  Here,  I  propose  to  solve  the  MR72-­GP  complex  structure,  and  compare  antibody-­GP 
contacts to determine critical interaction sites and how MR72 achieves cross-­reactivity. Since MR191 showed 
lifesaving potential in nonhuman primates and is a possible therapeutic for humans, I will also evaluate MR191 
escape mutants, which could be used to assess its potential against emergent viral strains. The second class 
includes small molecule compounds targeting the NPC1 receptor. I will determine structures of two candidate 
small  molecule  inhibitors  in  complex  with  NPC1-­C,  and  use  Ebola  GP  and  other  filovirus  GPs  pseudotyped 
onto Vesicular Stomatitis Virus to assess whether these compounds inhibit viral entry. In this focused research 
plan, I will thus use crystals and reagents already in hand to approach treatment of Ebola and Marburg virus 
disease from two angles: immunotherapy against the receptor-­binding site and small molecule therapy against 
the  receptor.  This  work  will  be  critical  for  understanding  the  inhibitory  mechanisms  of  these  ther...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10188405
- **Project number:** 5F30AI136410-06
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO
- **Principal Investigator:** Liam King
- **Activity code:** F30 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $41,729
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2018-07-30 → 2022-07-29

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10188405

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10188405, Targeted therapeutics against filoviral hemorrhagic fever (5F30AI136410-06). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10188405. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*