# Molecular Basis of CD1D and Natural Killer T Cell Function

> **NIH NIH R01** · VANDERBILT UNIVERSITY MEDICAL CENTER · 2021 · $516,236

## Abstract

The long-­term goal of this project is to understand the role of type I, semi-­invariant natural killer T (NKT) cells in 
generating  mucosal  immunity  against  respiratory  infectious  diseases.  NKT  cells  are  innate-­like  lymphocytes 
that,  by  recognizing  microbial  glycolipids  or  microbe-­induced  self  lipids,  assert  a  role  in  infectious  diseases. 
NKT  cells  are  disproportionately  enriched  in  the  lung  mucosa,  but  the  role  of  these  T  cells  in  respiratory 
infectious  diseases  is  not  fully  understood.  The  lung  mucosa  is  a  major  site  for  Francisella  tularensis  (Ft) 
invasion that oft-­time causes a fatal infectious disease known as pulmonary tularemia. Ft infections of the skin 
and  intestine  can  spread  systemically,  especially  when  left  untreated,  and  cause  pulmonary  tularemia. 
Tularemia  is  an  inflammatory,  sepsis-­like  disease.  Consistent  with  a  role  for  NKT  cells  in  pro-­inflammatory 
diseases  and  sepsis,  we  discovered  that  Ft  subspecies  holarctica-­derived  live  vaccine  strain  (LVS)  quickly 
activated lung interstitial NKT cells and induced runaway inflammation. Thus, LVS-­infected immune competent 
mice became severely morbid and succumbed to a tularemia-­like disease. Accordingly, NKT cell-­deficient mice 
recovered  from  disease  and  lived  despite  similar  bacterial  burden  in  the  lungs  of  both  mutant  and  wild  type 
mice.  Survival  was  likely  because  NKT  cell-­deficient  mice  had  developed  the  protective  induced  bronchus-­
associated  lymphoid  tissue  (iBALT)  at  the  peak  of  infection.  Further,  the  iBALT-­suppressing  regulatory  T  cells 
are enriched in wild type mice, whilst the iBALT-­inducing IL-­17-­producing cells, potentially mucosa-­associated 
invariant T cells (MAIT), are enriched in NKT cell-­deficient mice, and vice versa. These new data suggest that 
a  Treg  to  IL-­17-­producing  MAIT  cell  imbalance  underlie  tularemia-­like  disease  caused  by  LVS  infection. 
Guided  by  these  findings,  we  hypothesize  that  an  Ft-­derived  glycolipid  agonist(s)  activates  NKT  cells  in  the 
lungs,  stirring  up  an  inflammatory  milieu  that  prevents  iBALT  formation  and,  thereby,  causing  fatal  tularemia-­
like  disease  in  mice.  To  test  this  central  hypothesis,  we  will  elucidate  the  cellular  and  molecular  mechanisms 
that  underlie  the  presentation  of  the  cytoplasmic  glycolipid  agonists  to  NKT  cells  and  cause  tularemia-­like 
disease  during  a  natural  Ft  infection  (Aims  1  and  2).  Further,  we  will  elucidate  and  validate  the  chemical 
structure  of  the  LVS  and  the  type  A  Ft-­derived  glycolipid  agonist(s)  (Aim  3).  These  proposed  studies  will 
rigorously test the prevailing assumption that DCs are critical for presenting CD1d-­restricted glycolipid agonists 
and  activating  NKT  cells  during  a  natural  bacterial  infection.  We  expect  to  ...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10203802
- **Project number:** 5R01AI137082-03
- **Recipient organization:** VANDERBILT UNIVERSITY MEDICAL CENTER
- **Principal Investigator:** SEBASTIAN JOYCE
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $516,236
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-08-19 → 2023-07-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10203802

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10203802, Molecular Basis of CD1D and Natural Killer T Cell Function (5R01AI137082-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10203802. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*