# Multi-organism platform for functional analysis of Undiagnosed Diseases Network (UDN) variants

> **NIH NIH U54** · WASHINGTON UNIVERSITY · 2021 · $300,000

## Abstract

Project Summary 
 
This application proposes the Washington University in St. Louis School of Medicine (WUSM) Model Organism 
Screening Core (wuMOSC) as a key asset for Phase II of the NIH Undiagnosed Diseases Network (UDN). The 
wuMOSC  will  evaluate  the  pathogenicity  of  200  genetic  variants  per  year  identified  by  UDN  Clinical  Sites  in 
otherwise  undiagnosed  participants  by  leveraging  the  optimal  combination  of  the  following  four  animal  model 
organisms  and  human  cell-­based  Resource  Cores:  1)  C.  elegans,  2)  Drosophila,  3)  zebrafish,  and  4)  human 
pluripotent  stem  cells  (hPSCs).  This  multi-­organism  approach  capitalizes  on  the  experimental  advantages  of 
these  four  model  systems,  while  avoiding  the  limitations  of  individual  models.  Extending  the  established 
advantages  of  the  Drosophila  and  zebrafish,  C.  elegans  allows  for  extremely  rapid  and  cost-­effective  variant 
evaluation,  while  hPSCs  enable  assessment  of  genes  and  variants  that  are  not  conserved  in  animal  models. 
An experienced Leadership Team has been assembled that harnesses the collaborative research environment 
at WUSM, including the expertise of the McDonnell Genome Institute, and the superb WUSM clinical partners 
that  constitute  the  proposed  UDN  Phase  II  WUSM  Sequencing  Center  and  Clinical  Site  applications, 
respectively.  Using  proven,  cutting-­edge,  and  novel  bioinformatic  approaches,  combined  with  thoughtful 
consideration of the advantages and limitations of each model organism, a careful assessment plan has been 
defined for determining the putative pathogenicity of nominated variants and prioritizing them for experimental 
evaluation  by  the  Resource  Cores.  Preliminary  data  demonstrate  that  all  four  Resource  Cores  are  using 
efficient  and  advanced  genetic  targeting  techniques,  including  CRISPR/Cas9  to  knock-­in  the  human  variant 
into  an  orthologous  gene,  knock-­down  and  loss-­of-­function  assays  where  appropriate,  and  overexpression  to 
assess  rescue  of  loss-­of-­function  or  for  gain-­of-­function.  Phenotypic  analysis  of  the  genetic  models  will  be 
guided  by  information  in  model  organism  databases  and  the  literature,  as  well  as  patient  symptoms.  This 
information  will  then  be  applied  to  the  organism-­specific  and  extensive  phenotyping  pipelines.  The  UDN 
Clinical  Sites,  Steering  Committee,  and  Coordinating  Committee  will  receive  frequent  communications 
regarding  plans  and  results  of  the  wuMOSC,  through  the  activity  of  the  Administrative  Core,  which  will  also 
disseminate acquired model organism expertise to the wider NIH and other research communities.  Therefore, 
the multi-­model organism wuMOSC will have an exceptionally high impact on the diagnostic efforts of the UDN 
by  bioinformatically  and  experimentally  evaluating  the  potential  of  dis...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10213222
- **Project number:** 5U54NS108251-04
- **Recipient organization:** WASHINGTON UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** TIM SCHEDL
- **Activity code:** U54 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $300,000
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2018-09-15 → 2023-06-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10213222

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10213222, Multi-organism platform for functional analysis of Undiagnosed Diseases Network (UDN) variants (5U54NS108251-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10213222. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*