# Testing miR-132 signaling and replacement as a common strategy for AD, FTD, and related pathologies

> **NIH NIH R56** · BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL · 2020 · $843,850

## Abstract

Project Summary / Abstract 
 Alzheimer’s  disease  (AD)  and  Frontotemporal  Dementia  (FTD)  are  the  most  common  neurodegenerative 
disorders  that  lead  to  dementia  in  millions  of  patients.  The  number  of  people  affected  by  these  diseases  and 
the  corresponding  cost  to  society  is  predicted  to  double  within  20  years.  To  develop  effective  therapies,  new 
biomedical  approaches,  concepts,  and  molecular  targets  are  critically  needed.  The  discovery  of  a  novel  class 
of  molecular  regulators  called  microRNA  (miRNA)  has  revolutionized  biology  and  is  predicted  to  have  a  major 
impact  on  medicine.  miRNAs,  the  small  non-­protein-­coding  RNAs,  post-­transcriptionally  regulate  gene 
expression  in  various  physiological  and  pathological  conditions.  Accumulating  evidence  suggests  that 
dysregulated  miRNA  signaling  plays  an  important  role  in  several  neurodegenerative  diseases,  including  AD 
and  FTD.  A  specific  miRNA,  miR-­132,  previously  implicated  in  neuronal  development,  plasticity,  and  viability, 
has  recently  emerged  as  the  most  significantly  down-­regulated  in  the  early  stages  of  AD,  as  well  as  FTD  and 
PSP.  It  is  associated  with  the  AD  pathology,  including  both  amyloid  plaques  and  tau-­formed  neurofibrillary 
tangles.  Our  data  suggest  that  miR-­132  protects  neurons  against  disease-­related  toxins  such  as  Ab  and 
glutamate  and  that  its  replacement  might  be  neuroprotective  in  the  brain.  Many  genes  associated  with  tau 
metabolism, as  well  as  those  antagonizing neuronal apoptotic  machinery,  have  been predicted  as direct  miR-­
132  targets.  Nevertheless, the  molecular  mechanism  underlying  the  neuroprotective properties  of  miR-­132,  as 
well as the genetic and physiologic context of its neuroprotection, is unknown. The overall goal of this project is 
to dissect miR-­132 signaling, define its role in AD and FTD neurons, and investigate neuroprotective properties 
of  this  miRNA  in  human  cells  and  mouse  models  of  amyloid  and  tau-­induced  neurodegeneration.  To  achieve 
this goal, we propose three Specific Aims. Specific Aim 1 will define the commonality and genetic constraints of 
miR-­132-­mediated signaling and neuroprotection. Using neurons differentiated from a panel of iPSC lines from 
controls,  AD  and  FTD  patients,  we  will  unravel  miR-­132  signaling,  its  primary  targets  contributing  to  distinct 
paths  to  neurodegeneration  and  disease,  and  define  the  links  between  miR-­132  activity,  tau  and  amyloid 
pathology, and neuronal vulnerability and death. Specific Aim 2 will develop pre-­clinical metabolically stabilized 
compounds  for  the  investigation  of  sustained  miR-­132  replacement  in  the  brain  in  vivo.  Specific  Aim  3  will 
investigate  the  mechanisms  of  miR-­132  neuroprotection  in  two  distinct  mouse  models  o...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10228414
- **Project number:** 1R56AG069127-01
- **Recipient organization:** BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL
- **Principal Investigator:** Anna M. Krichevsky
- **Activity code:** R56 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $843,850
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2020-09-30 → 2022-08-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10228414

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10228414, Testing miR-132 signaling and replacement as a common strategy for AD, FTD, and related pathologies (1R56AG069127-01). Retrieved via AI Analytics 2026-05-27 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10228414. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*