# Plasma cell differentiation of autoreactive B cells is governed by TLR9 dependent metabolic reprogramming

> **NIH NIH R21** · UNIV OF MASSACHUSETTS MED SCH WORCESTER · 2021 · $214,467

## Abstract

ABSTRACT 
SLE is a devastating systemic autoimmune disease of unknown etiology that presents with a diverse array of clinical 
symptoms  and  afflicts  over  1.5  million  Americans.  Numerous  risk  factors  have  been  identified,  and  it  is  generally 
accepted  that  SLE  can  result  from  a  spectrum  of  immunoregulatory  defects.  However,  one  of  the  key  events  is  a 
breach  in  tolerance  of  autoreactive  B  cells  and  their  development  into  autoantibody  producing  plasma  cells.  Nucleic 
acid binding Toll-­like receptors (TLRs) have been found to play a critical role in the production of autoantibodies and 
disease  development  in  all  animal  models  of  SLE  that  have  been  examined  to  date.  Intriguingly,  in  these  same 
models,  TLR9  appears  to  play  both  a  protective  and  disease  promoting  role;;  TLR9  is  required  for  the  production  of 
anti-­dsDNA  autoantibodies,  but  surprisingly,  TLR9KO  autoimmune-­prone  mice  develop  much  more  severe  clinical 
disease  than  their  TLR9-­sufficient  counterparts.  Previously,  we  have  reported  that  activation  of  autoreactive  B  cells 
with  TLR9  dependent  DNA-­containing  immune  complexes  causes  rapid  proliferation  followed  by  cell  death  while 
activation  with  TLR7  dependent  RNA-­containing  immune  complexes  leads  to  plasma  cell  differentiation.  The  exact 
basis  for  this  bifurcation  in  B  cell  differentiation  is  still  under  investigation.  We  have  preliminary  evidence  that  TLR9 
uniquely regulates the NF-­kB pathway by promoting IkBa degradation and expression of IkBz. IkBz is an important 
transcription  factor  that  regulates  the  levels  of  pro-­inflammatory  (IL6,  IL12)  and  anti-­inflammatory  cytokines  (IL10). 
Recently,  the  expression  of  IkBz  has  been  linked  to  the  immunometabolite  itaconate.  Interestingly,  TLR9KO  B  cells 
show a decreased oxygen consumption rate compared to WT B cells after immune complex activation suggesting a 
role  for  TLR9  in  the  regulation  of  metabolism.  Putting  these  findings  together,  we  hypothesis  that  TLR9  plays  a  key 
role in metabolic reprogramming of autoreactive B cells and subsequent modulation of important signaling pathways. 
In Aim 1, we will explore the role of TLR9 in increasing cellular metabolism in immune complex activated B cells and 
its  inhibitory  effect  on  plasma  cell  differentiation.  In  Aim  2,  we  will  explore  the  pathways  by  which  TLR9  dependent 
metabolic  reprogramming  modulates  the  NF-­kB  pathway  downstream  of  B  cell  receptor  crosslinking.  Based  on  our 
hypothesis,  we  expect  to  identify  key  roles  for  itaconate  and  IkBz  in  plasma  cell  differentiation.  Overall,  the  studies 
outlined  in  this  application  should  provide  important  insights  regarding  the  metabolic  requirements  of  autoreactive  B 
cells  and  its  influence  on  B  cell  fate  deci...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10232330
- **Project number:** 5R21AR076007-02
- **Recipient organization:** UNIV OF MASSACHUSETTS MED SCH WORCESTER
- **Principal Investigator:** Kerstin Nündel
- **Activity code:** R21 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $214,467
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2020-08-10 → 2023-07-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10232330

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10232330, Plasma cell differentiation of autoreactive B cells is governed by TLR9 dependent metabolic reprogramming (5R21AR076007-02). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10232330. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*