# Optimizing glycan shield coverage, germline B cell receptor binding and epitope diversity of V2-apex targeted HIV-1 Env immunogens

> **NIH NIH R37** · UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA · 2021 · $858,966

## Abstract

PROJECT SUMMARY 
A  central  goal  in  HIV/AIDS  vaccine  research  is  the elicitation  of  broadly neutralizing antibodies  (bNAbs).  Here, 
we propose to leverage three recent discoveries from our groups to generate novel envelope (Env) immunogens 
that  target  the  V1V2  region  of  the  trimer  apex.  By  studying  the  evolution  of  the  HIV-­1  Env  glycan  shield,  we 
discovered that unshielded regions (“glycan holes”) in transmitted founder (TF) Envs are negatively associated 
with  bNAb  development,  suggesting  that  strain-­specific  glycan  holes  delay  or  subvert  bNAb  development  (1). 
Generating bNAb sensitivity signatures to design novel Signature-­based Epitope Targeted  (SET) vaccines, we 
found that V2-­SET immunogens induced broader and more potent tier 2 heterologous NAbs in guinea pigs than 
wild-­type  Envs,  indicating  that  inclusion  of  bNAb  signatures  significantly  improved  vaccine  performance  (2). 
Studying 20 novel SHIVs in ~100 rhesus macaques (RMs) (3), we found that ~15% of animals developed varying 
degrees of heterologous breadth by 6-­24 months, with the most common bNAb specificity targeting the V2 apex 
(Table  1).  However,  bNAb  induction  in  SHIV  infection  is  still  infrequent,  thus  providing  a  unique  experimental 
setting  to  test  iterative  Env  design  improvements  in  a  manner  that  is  faster  and  less  costly  than  human  trials. 
Our hypothesis is that by (i) minimizing distracting glycan hole epitopes, (ii) increasing Env affinity for V2 apex 
bNAb precursors, (iii) increasing relevant epitope diversity in vaccine  boosts, and (iv) incorporating B cell lineage 
immunogen designs,  we  will  improve V2  bNAb  germline engagement  and bNAb  lineage  maturation.  We have 
selected  the  CRF.AG.T250  (T250)  and  CAP256SU  (CAP256)  Envs  as  baseline  immunogens,  because  both 
have  generated  V2  apex  bNAbs  in  SHIV  infected  RMs  (Table  1).  In  Aim  #1,  we  will  optimize  the  Env  glycan 
shield and V2 germline targeting properties of T250 and CAP256 Envs, test their replication potential and tier 2 
antigenicity in SHIV vectors, and down-­select the best performing set for subsequent infection of RMs. In Aim 
#2,  we will  compare the bNAb induction capacity of SHIVs expressing wildtype (WT), glycan-­optimized (GLY-­
OPT), and glycan and germline-­optimized (GLY/UCA-­OPT) versions of the same Env in RMs and determine the 
envelope-­antibody (Env-­Ab) coevolution pathways in all animals that develop neutralization breadth. In Aim #3, 
we  will  rationally  design  new  V2  apex  directed  immunogens  using  Env-­Ab  co-­evolution  data  and  the  V2-­SET 
strategy  as  a  guide,  and  deliver  them  using  nucleoside-­modified  mRNA  containing  lipid  nanoparticles 
(mRNA/LNPs) that express  stabilized,  membrane  bound  gp160s.  We  will  prime  RMs  with  the  best performing 
Env from Aim #2, and then compare the bNAb induction capacity of this Env with...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10241429
- **Project number:** 5R37AI150590-03
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA
- **Principal Investigator:** Beatrice H Hahn
- **Activity code:** R37 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $858,966
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-09-19 → 2024-08-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10241429

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10241429, Optimizing glycan shield coverage, germline B cell receptor binding and epitope diversity of V2-apex targeted HIV-1 Env immunogens (5R37AI150590-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10241429. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*