# New Computational Systems Biology Methods for Modeling Gene Regulatory Circuits

> **NIH NIH R35** · NORTHEASTERN UNIVERSITY · 2020 · $392,500

## Abstract

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT 
 
Cellular state transitions (i.e. from pluripotent to committed, replicative to quiescent, etc.) require the 
coordinated regulation of thousands of genes. Therapeutically harnessing these transitions holds great 
promise for human health;; for instance, autologous stem cell therapy has been successfully used in 
regenerative medicine and cancer treatments, among others. While some of the key regulatory switches are 
known, the field lacks a systems-­level understanding of the genomic circuits that control these transitions, 
information that is critical for informed clinical intervention. Here, we will develop an integrated computational 
framework to identify core gene regulatory circuits from large gene networks and predict their dynamics and 
regulatory functions without the need of detailed network kinetic parameters. Advances in genomics profiling 
technology have enabled the mapping of gene regulatory networks, thus we now have the capacity to identify 
combinatorial interactions among genes and the master regulators of state transitions. Some systems biology 
approaches have simulated the dynamics of a gene regulatory circuit, but traditional methods suffer from two 
key issues. First, there is no rational rule to choose an appropriate set of regulator genes in a large network to 
model. Second, since it is hard to directly measure most network kinetic parameters from experiment, 
modeling results are based on a set of guessed parameters that can be less than optimal, limiting the 
application of mathematical modeling to large systems and the prediction power of systems biology. To 
address these issues, we recently developed algorithm named random circuit perturbation (RACIPE). RACIPE 
generates an ensemble of circuit models, each of which corresponds to a distinct set of random kinetic 
parameters, and uniquely identifies robust features, such as clusters of stable gene expression states, by 
statistical analysis. We will further enhance RACIPE algorithms for large systems and new data analysis tools 
using machine learning. This approach will convert a traditional nonlinear dynamics problem into a data 
analysis problem, an essential step for extending the application of gene circuit modeling to large systems. It 
also provides a novel strategy to integrate top-­down genomics approaches with bottom-­up mathematical 
modeling. The algorithms will be tested and refined using literature-­based gene networks, public genomics 
data, and data from collaboration, with a focus on cell differentiation in developmental processes and state 
transitions in oncogenesis. Success of the project will result in a comprehensive toolkit that will unveil the gene 
regulatory mechanism of cellular decision-­making in any cell of interest. The algorithmic development is  
expected to have a broad impact on not only basic research in systems biology but also shed light on 
therapeutic intervention in genomic medicine.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10246751
- **Project number:** 7R35GM128717-03
- **Recipient organization:** NORTHEASTERN UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Mingyang Lu
- **Activity code:** R35 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $392,500
- **Award type:** 7
- **Project period:** 2018-08-01 → 2023-07-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10246751

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10246751, New Computational Systems Biology Methods for Modeling Gene Regulatory Circuits (7R35GM128717-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10246751. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*