# Mechanisms of TGF-β-induced resistance to proteasome inhibitors in multiplemyeloma

> **NIH NIH R03** · CASE WESTERN RESERVE UNIVERSITY · 2022 · $80,500

## Abstract

PROJECT SUMMARY/ ABSTRACT 
 
Multiple myeloma (MM) is the second most common hematologic malignancy and remains incurable in the vast 
majority  of  patients  with  a  median  survival  of  5-­7  years.  While  FDA-­approval  of  proteasome  inhibitors  (PIs)  in 
combination with immunomodulatory agents and traditional drugs has significantly improved patient outcomes, 
the development of PI-­resistance remains a primary reason for patient demise. There is also a significant fraction 
of newly diagnosed MM patients who are refractory even to PIs and have not benefited from recent therapeutic 
advancements. The transforming growth factor (TGF)-­β pathway is a key driver in cancer and TGF-­b-­responding 
cells  resist  anti-­cancer  therapeutics  leading  to  drug  resistance,  tumor  recurrence  and  reduced  survival. 
Understanding the mechanistic role of TGF-­b1 to promote acquired PI-­resistance in MM represents a clinically-­
relevant gap in knowledge and an unmet need and immediate translational impact. Here, we evaluated the TGF-­
b type I receptor (TGF-­bRI) as a new target for clinical application in MM and the biological effects of the TGF-­
bRI inhibitor  Vactosertib  on  PI-­resistant  MM  cells. 
Elevated  TGF-­b1  levels  in  MM  patient  sera  correlates  with 
chemoresistance, disease progression, metastasis and poor prognosis. TGF-­b1 also upregulates the expression 
of  PSMB5,  the  proteasome  catalytic  subunit  that  is  inhibited  by  PIs. TGF-­b1  also  induces  the  accumulation  of 
myeloid-­derived  suppressor  cells  (MDSCs)  within  the  tumor  microenvironment.  These  observations  led  us  to 
explore  the  potential  for  Vactosertib  to  disrupt  the  TGF-­b  pathway  and,  thereby,  overcome  tumor  intrinsic  and 
extrinsic mechanisms of PI-­resistance in MM. Vactosertib is a recently developed, novel, orally available small 
molecule inhibitor of TGF-­βRI kinase activity. Our results show that Vactosertib reduces PSMB5 expression and 
proteasomal catalytic activity in MM cells, reduces the growth and induces apoptosis of MM cells, suppresses 
myeloma growth in murine models in vivo and in combination with PIs overcome drug resistance. In the proposed 
studies, we will first determine the effect of TGF-­b1 on the expression of proteasome genes and subunits in PI-­
sensitive  and  resistant  MM  cells  and  MM  patient  tumor  cells  (Aim  1). 
We  will  then  determine  the  effect  of 
Vactosertib  on  the  level  of  proteasome  subunits  in  MM  cell  lines  and  patient  tumor  cells.  We  have  utilized  the 
well-­characterized 5T33MM murine model to explore the impact of specifically targeting TGF-­β signaling on MM 
progression.  Our  preliminary  data  reveal  Schlafen-­4  (Shlf-­4)  is  a  TGF-­β-­regulated  gene  associated  with  MM 
progression,  whose  expression  is  abrogated  by  Vactosertib.  We  will  determine  the  effects  of  Vactosertib  on 
MDSC depletion in 5T33MM mice, as wel...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10359242
- **Project number:** 1R03CA259901-01A1
- **Recipient organization:** CASE WESTERN RESERVE UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Byung-Gyu Kim
- **Activity code:** R03 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2022
- **Award amount:** $80,500
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2021-12-01 → 2023-11-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10359242

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10359242, Mechanisms of TGF-β-induced resistance to proteasome inhibitors in multiplemyeloma (1R03CA259901-01A1). Retrieved via AI Analytics 2026-05-26 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10359242. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*