# Molecular Regulators of Mitochondria in Diabetic Cardiomyopathy

> **NIH VA I01** · VA SAN DIEGO HEALTHCARE SYSTEM · 2022 · —

## Abstract

Diabetes is at epidemic proportions, with 300 million people worldwide projected to have diabetes by 2025. 
Heart disease is the cause of death in 80% of diabetic patients. Heart disease related to diabetes is triggered 
by alteration in fatty acid metabolism, hyperinsulinemia, and hyperglycemia and involves complex changes in 
signaling and metabolism that may be regulated at multiple levels: 1) altered membrane ultrastructure and 
signaling;; 2) altered mitochondrial function and dynamics. As such, the mitochondria and membrane could 
be defined as integrative control points in the heart to adapt to diabetic stress and offer novel therapeutic 
targets. A metabolic, molecular regulator that integrates membrane and mitochondrial signaling has not been 
identified.  
 
Over the last 7 years of funding, this VA Merit proposal has studied caveolin biology in the setting of diabetes, 
and then kinase regulation in the setting of ischemia-­reperfusion injury. Building upon our findings, this renewal 
will merge these two ideas to propose a novel metabolic, molecular regulator of cardiac function critical to 
diabetic cardiomyopathy.  Signaling molecules exist as dynamic, spatially organized multi-­protein complexes in 
lipid-­rich microdomains of the plasma membrane continuously forming and dissociating under basal or 
stimulated conditions. Caveolae are cholesterol and sphingolipid-­enriched structures that form microscopically 
distinct flask-­like invaginations of the plasma membrane. Our laboratory and others have shown that the 
caveolar structural proteins, caveolins, act as scaffolding molecules to aid in localization and regulation of 
receptors and signaling molecules to facilitate coordinated, precise, and rapid regulation of cell function. 
Recent evidence suggests that caveolins may exist outside of caveolae and may regulate signaling and 
membrane dynamics in distinct organelles. Little information exists regarding protein kinase A (PKA) 
localization and functionality in caveolae. Preliminary data suggest that caveolae regulate cellular cAMP. PKA 
signaling components are also localized to subcellular compartment where Cav-­3 localizes to and are enriched 
in subsarcolemmal mitochondria though little is known in the setting of diabetes. We hypothesize that, 
caveolin and PKA may, therefore, be a novel dyad integrating membrane and mitochondria signaling to 
maintain cellular and physiological homeostasis in the diabetic heart. The following specific hypotheses 
and aims are proposed: 
 
Aim 1: We hypothesize that mitochondria degrade when exposed to diabetic insults and that mitochondrial 
localized Cav-­3/PKA will sense cardiac metabolic load, tightly couple electron transport, limit generation of 
varied reactive species, and maintain mitochondrial structure and function. To test this hypothesis, we will 
determine the role of Cav-­3/PKA in mitochondrial function and structure and the therapeutic potential of 
mitochondrial-­targeted g...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10366408
- **Project number:** 2I01BX001963-09A2
- **Recipient organization:** VA SAN DIEGO HEALTHCARE SYSTEM
- **Principal Investigator:** Hemal H Patel
- **Activity code:** I01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** VA
- **Fiscal year:** 2022
- **Award amount:** —
- **Award type:** 2
- **Project period:** 2022-01-01 → 2025-12-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10366408

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10366408, Molecular Regulators of Mitochondria in Diabetic Cardiomyopathy (2I01BX001963-09A2). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10366408. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*