# Novel epigenetic mechanisms in neuronal development and cognitive function

> **NIH NIH R01** · BOSTON CHILDREN'S HOSPITAL · 2022 · $736,905

## Abstract

Abstract: Intellectual disability (ID) affects 1-­3% of the population, resulting in cognitive and adaptive behavioral 
deficits. Many genes are associated with ID, including multiple mutations in KDM5C, an X-­linked gene which we 
discovered to be a histone demethylase a decade ago. In the past funding cycle, we found that KDM5C patient 
mutations  reduce  both  protein  stability  and  catalytic  activity.  We  showed  that  a  mouse  Kdm5c  knock-­out  (KO) 
model  recapitulated  the  cognitive  and  behavioral  deficits  seen  in  human  patients.  Kdm5c  bound  primarily  at 
promoters  in  terminally  differentiated  mouse  neurons  to  modulate  methylation  at  lysine  4  of  histone  3  (H3K4), 
and Kdm5c loss affected the expression of neuronal genes in the amygdala. Further studies of conditional mouse 
Kdm5c KOs have suggested that Kdm5c potentially plays a neurodevelopmental role. To study the function of 
KDM5C during neurodevelopment in a human model, we have generated patient-­derived iPS cell lines bearing 
KDM5C  mutations,  and  isogenic  lines  with  the  mutations  corrected,  both  of  which  can  undergo  neuronal 
differentiation in culture. These cell lines provide an unprecedented opportunity to explore the effects of KDM5C 
in a well-­defined and experimentally accessible human developmental system. 
 
The  goals  of  this  work  are  to  obtain  a  comprehensive  molecular  and  cellular  understanding  of  how  KDM5C 
regulates human neurodevelopment. We will conduct high-­resolution time-­course analyses to determine exactly 
which  stages  of  neuronal  differentiation,  and  which  cell  types,  are  compromised  by  KDM5C  mutation.  We  will 
investigate the functionality of KDM5C-­mutant neurons by interrogating the expression of synaptic markers and 
electrophysiology. Because some aspects of brain development (e.g. formation of multiple cell types and their 
organization) are not recapitulated in a 2D culture system, we will use 3D human brain organoids generated from 
mutant  and  corrected  iPS  cells  to  investigate  the  roles  of  KDM5C  in  promoting  brain  growth,  generating  the 
appropriate  diversity  of  neural  cell  types,  and  facilitating  neuronal  network  connectivity.  Our  findings  will  be 
validated in vivo during embryogenesis of WT and Kdm5c KO mice, and the critical timing and location of Kdm5c 
activity determined by expressing or deleting Kdm5c in specific stages/ cell types. To investigate the molecular 
mechanisms  of  the  neuronal  differentiation  defects  in  KDM5C  mutant  cells,  we  will  determine  transcriptional 
profiles  of  mutant  and  corrected  iPS  cells  during  differentiation  in  2D  and  3D  cultures.  Because  the  critical 
genomic  targets  of  KDM5C  (e.g.  promoters,  enhancers)  during  neurodevelopment  are  unknown,  we  will  map 
KDM5C  binding  sites  genome-­wide  during  2D  neuronal  differentiation,  and  determine  how  KDM5C  mutations 
a...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10386848
- **Project number:** 5R01MH096066-10
- **Recipient organization:** BOSTON CHILDREN'S HOSPITAL
- **Principal Investigator:** Paola Arlotta
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2022
- **Award amount:** $736,905
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2012-08-10 → 2023-08-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10386848

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10386848, Novel epigenetic mechanisms in neuronal development and cognitive function (5R01MH096066-10). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10386848. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*