# Probing Heterogeneity of Alzheimer's disease using iPSCs

> **NIH NIH R01** · BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL · 2022 · $489,251

## Abstract

Alzheimer’s  disease  (AD)  is  a  neurodegenerative  disorder  characterized  by  dysfunction  and  deterioration  of 
neurons  resulting  in  loss  of  memory  and  progressive  cognitive  decline.  Current  treatments  are  aimed  only  at 
symptom management. Three barriers to effective therapeutic development include: 1) a lack of definition of the 
heterogeneity of AD pathogenesis, 2) a lack of highly predictive biomarkers to facilitate early intervention, and 
3)  a  need  to  identify  pathways  involved  in  cognitive  decline  and  AD  that  can  be  targeted  for  therapeutic 
intervention. We are using induced pluripotent stem cell (iPSC) technology coupled to comprehensive studies of 
patient  populations  to  interrogate  the  cellular  and  molecular  mechanisms  underlying  AD  in  an  effort  to  break 
down these barriers. We propose that there exist multiple forms of AD that have different underlying causes, and 
that  multiple  therapeutic  interventions  may  be  needed  to  address  disparate  etiologies.  Through  other  funding 
sources, we have generated 50 iPSC lines from two cohorts, the Religious Order Study (ROS) and the Memory 
and  Aging  Project  (MAP).  Here,  we  propose  to  study  these  lines,  where  we  focus  upon  three  categories  of 
subjects  that  lie  on  the  extreme  ends  of  the  pathological  spectrum:  1)  no  brain  pathology,  not  cognitively 
impaired, 2) high pathology not cognitively impaired, and 3) high pathology, late onset Alzheimer’s disease. In 
addition,  we  have  generated  and/or  collected  iPSC  lines  from  familial  AD  subjects,  which  will  be  analyzed  in 
parallel.  Using  iPSC  derived  neurons,  astrocytes,  and  microglia  from  60  human  subjects,  we  will  measure  AD 
relevant  outcomes  (Aβ,  p-­tau,  cytokines/chemokines)  in  Aim  1  and  acquire  unbiased  transcriptomic  and 
proteomic data in Aim 2. These data will be integrated with clinical data, neuropathology data, and genetic data 
acquired from the same subjects from whom the cells were derived using multiple computational approaches. 
We hypothesize that: 1) Some pathological findings in the postmortem brain can be predicted by in vitro cellular 
assays on iPSC derived neurons and glia (Aim 1), and 2) Both neuropathology and cognitive decline in some 
human  subjects  can  be  predicted  by  transcriptomic  and  proteomic  level  network  analyses  of  iPSC  derived 
neurons and glia. Preliminary data from 12 lines supports the premise that iPSC-­derived cells will capture certain 
cell and molecular signatures that define subgroups of aged adults. Data from all 50 ROS/MAP lines and EOAD 
models  generated  in  aims  1  and  2  will  provide  a  well-­defined  framework  to  address  mechanistic  questions 
regarding  AD.  In  Aim  3  we  will  leverage  the  deeply  characterized  set  of  iPSC-­derived  cultures  to  address  the 
hypothesis that dysregulated inositol 5-­phosphatase activity of I...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10400951
- **Project number:** 5R01AG055909-05
- **Recipient organization:** BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL
- **Principal Investigator:** Tracy L YOUNG-PEARSE
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2022
- **Award amount:** $489,251
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2018-07-15 → 2023-05-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10400951

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10400951, Probing Heterogeneity of Alzheimer's disease using iPSCs (5R01AG055909-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-25 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10400951. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*