# Investigation of Unusual Cyclization Reactions in Biocatalysis

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF TEXAS AT AUSTIN · 2022 · $364,149

## Abstract

ABSTRACT  
 
Natural products have been and continue to be a rich source of lead compounds for the treatment and study of 
human diseases. Many of these compounds have unusual cyclic skeletons on which their biological properties 
depend  and  often  require  equally  unusual  enzyme-­catalyzed  reactions  for  their  construction.  By  mapping  the 
biosynthetic  pathways  of  these  natural  products  and  elucidating  the  chemical  mechanisms  of  the  reactions 
therein, we aim to enrich the repertoire of tools available to natural product chemists and synthetic biologists in 
their  efforts  to  develop  and  engineer  new  technologies  and  pharmaceuticals  for  the  benefit  of  human  health. 
However,  in  order  to  fully  realize  the  potential  of  natural  product  biosynthesis,  the  pathways  must  be 
characterized,  and  the  underlying  chemistry  thoroughly  understood.  In  this  spirit,  we  have  identified  three 
principal  systems  for  study  in  the  next  funding  period.  Thus,  the  first  specific  aim  is  to  explore  the 
unprecedented  biosynthetic  pathway  of  ladderane  lipids.  The  cis-­fused  cyclobutane  ring  systems  of  the 
ladderanes have long been of interest to scientists given their importance in anammox bacteria, their impact on 
the  global  nitrogen  cycle  and  their  potential  as  biofuels.  However,  their  biosynthesis  remains  enigmatic  as  the 
necessary  enzyme  transformations  are  essentially  unknown  and  may  very  well  involve  a  number  of  radical-­
mediated  reactions  catalyzed  by  radical  SAM  enzymes.  The  second  specific  aim  seeks  to  understand  the 
biological  origin  of  two  unique  peptidyl  nucleoside  antibiotics  (PNAs).  Polyketide  and  carbohydrate 
biosynthesis  have  traditionally  been  considered  two  separate  paradigms  in  secondary  metabolism.  However, 
recent  biosynthetic  investigations  of  amipurimycin  and  miharamycins  have  suggested  that  the  high-­carbon 
sugar  cores  of  these  PNAs  are  likely  biosynthesized  as  polyketides.  We  aim  to  rigorously  test  this  hypothesis 
by  reconstituting  the  biosynthetic  pathways  in  vitro.  We  will  determine  the  origin  of  the  sugar  cores  in  these 
compounds  and  establish  the  sequence  and  nature  of  the  reactions  involved  in  their  construction.  The  third 
specific  aim  is  to  elucidate  the  pathway  and  reactions  that  are  responsible  for  pyrazole  ring  formation  in 
formycin  A  and  pyrazofurin.  The  pyrazole  moieties  in  these  C-­nucleoside  antibiotics  are  notable  for  their  N–N 
linkage  that  may  require  formation  of  an  organohydrazine  intermediate.  However,  the  biological 
transformations  underlying  N–N  bond  formation  and  cyclization  are  presently  almost  entirely  speculative. 
Thorough  investigation  of  these hypotheses  will  require  the  collective application  of  our  expertise  in  molecular 
biology...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10425288
- **Project number:** 5R01GM040541-33
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF TEXAS AT AUSTIN
- **Principal Investigator:** HUNG-WEN LIU
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2022
- **Award amount:** $364,149
- **Award type:** 5
- **Project period:** 1989-04-01 → 2024-06-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10425288

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10425288, Investigation of Unusual Cyclization Reactions in Biocatalysis (5R01GM040541-33). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10425288. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*