# Pathogenic Tau Promotes Brain Vascular Dysfunction in Alzheimer's Disease

> **NIH VA I01** · OKLAHOMA CITY VA MEDICAL CENTER · 2022 · —

## Abstract

The  coupling  of  neural  activity  and  increased  blood  flow  (neurovascular  coupling)  is  vital  to  brain  function.  
Failure  of  this  coupling  occurs  early  in  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  ‘pure’  tauopathies  and  induces  chronic 
brain  injury,  contributing  to  neurodegeneration. Among other mediators, neurovascular coupling is regulated by 
nitric  oxide  (NO)  bioavailability.  NO  formed  by  the  neuronal  form  of  nitric  oxide  synthase  (nNOS)  is  central  to 
neurovascular  coupling,  and  its  production  by  nNOS-­expressing  interneurons  depends  on  microtubule-­
dependent transport of nNOS to dendrites. Tau protein, causally implicated in AD, stabilizes microtubules. Under 
pathologic  conditions,  hyperphosphorylated  tau  detaches  from  microtubules,  destabilizing  the  microtubule 
cytoskeleton.  Soluble  hyperphosphorylated  tau  aggregates  transfer  trans-­neuronally,  promoting  native  tau 
phosphorylation  and  microtubule  destabilization  in  target  cells.  Among  the  neuron  types  targeted  by  tau 
pathology  in  AD  are  vasculature-­associated  nNOS-­expressing  neurons.  The  functional  impact  of  pathogenic 
tau on nNOS neurons, and its contribution to brain vascular dysfunction in AD, have not been explored and are 
not  understood.  The  objective  of  this  proposal  is  to  define  mechanisms  of  pathogenic  tau-­induced  brain 
vascular  dysfunction  and  determine  whether  removing  pathogenic  tau  with  immunotherapy  is  a  potential 
treatment for AD. We hypothesize that soluble tau aggregates critically contribute to brain vascular dysfunction 
in  AD  by  blocking  nNOS  activation,  and  that  removal  of  soluble  tau  aggregates  with  immunotherapy  will 
prevent  and  potentially  treat  brain  vascular  dysfunction  by  restoring  nNOS  activity.  Our  studies  show  that 
aggregation-­prone  human  tau  causes  neurovascular  coupling  deficits  driven  by  reduced  nNOS  activation  in 
models of AD tauopathy;; and that transmission of soluble aggregated tau into neurons blocks nNOS activation, 
suggesting that pathogenic tau drives brain dysfunction by impairing nNOS. We will test our central hypothesis 
by  pursuing  two  Specific  Aims.  In  Aim  1,  we  will  define  the  mechanisms  by  which  soluble  tau  aggregates 
impede  nNOS  activation  using  in  vitro  approaches,  and  identify  molecular  alterations  triggered  by  tau 
aggregates  in  vivo  in  microvasculature-­associated  neurons  during  disease  progression  in  a  mouse  model  of 
AD  tauopathy.  In  Aim  2,  we  will  establish  the  therapeutic  potential  of  soluble  aggregated  tau  removal  in  AD 
cerebrovascular dysfunction, using antibody-­based removal of soluble tau aggregates early in AD progression 
and  after  disease  onset,  and  determine,  in  human  AD  brains,  how  accumulation  of  tau  aggregates  and 
molecular  alterations  identified  in  Aim  1  correlate  with...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10427167
- **Project number:** 5I01BX002211-08
- **Recipient organization:** OKLAHOMA CITY VA MEDICAL CENTER
- **Principal Investigator:** Veronica Galvan
- **Activity code:** I01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** VA
- **Fiscal year:** 2022
- **Award amount:** —
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2015-01-01 → 2023-12-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10427167

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10427167, Pathogenic Tau Promotes Brain Vascular Dysfunction in Alzheimer's Disease (5I01BX002211-08). Retrieved via AI Analytics 2026-05-21 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10427167. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*