# Targeting PPT1 in the Tumor Microenvironment

> **NIH NIH P01** · WISTAR INSTITUTE · 2022 · $480,986

## Abstract

Project Summary – Project 2   
  
Therapy resistance in melanoma is a major hurdle to improved survival. This project will determine if therapy  
resistance  can  be  reversed  by  targeting  the  lysosomal  enzyme  protein  palmitoyl  thioesterase  1  (PPT1).  
Autophagy  is  a  lysosome-­dependent  pathway  that  promotes  tumor  growth  and  resistance  to  therapy  in  
melanoma. Autophagy inhibition with chloroquine (CQ) derivatives augments the efficacy of many anticancer  
therapies,  but  has  limited  activity  as  a  single  agent.  Clinical  trials  involving  HCQ  in  melanoma  show  
promising  activity  but  concerns  have  been  raised  about  the  potency  of  HCQ,  and  its  poorly  understood  
 mechanism  of  action.  We  have  prepared  dimeric  antimalarial  compounds  that  are  10-­1000  fold  more  potent  
in  vitro  and  in  vivo  than  CQ  or  HCQ.    Dimeric  quinacrines  (DQs)  (Rebecca  Cancer  Discovery  2017)  and  
dimeric  chloroquines  (DCs)  (Rebecca  Cancer  Discovery  in  revision)  look  especially  promising  as  both  tool  
 compounds  and  potential  clinical  drugs.  In  the  current  cycle,  we  have  found  that  extending  the  linker  length  
of  these  dimeric  compounds  increases  lysosomal  localization  and  anti-­melanoma  activity.  These  DQs  and  
DCs  with  longer  linkers  as  well  as  CQ  were  used  to  pull  a  new  lysosomal  target,  PPT1,  which  is  
overexpressed  in  cancer,  especially  in  metastatic  lesions.  Efforts  to  target  the  lysosome  and  autophagy  in  
cancer  cells  have  focused  on  the  effects  within  cancer  cells  but  recent  literature  suggests  targeting  this  
pathway  in  immunosuppressive  cells  within  the  TME  also  contributes  to  antitumor  activity.  We  will  leverage  
innovative  collaborations  with  Projects 1,  3  and 4  and heavy  support  from  the  P01  cores  to  understand  the  
effects  of  PPT1  inhibition  in  both  tumor  cells,  the  interaction  between  tumor  cells  and  fibroblasts,  tumor  
associated macrophages and T cells. The proposal is based on extensive new preliminary data in response  
to  the  reviewers’  critiques  from  the  September  2017  submission.    We  will  test  the  hypothesis  that  targeting  
PPT1  in tumor  cells and  macrophages  overcomes  therapy  resistance  in  melanoma through  completion  of 3  
 aims:  Aim  1  will  develop  innovative  new  compounds  by  introducing  heteroatom  substitutions  into  the  linker,  
and  developing  the  first  ever  dimeric  ferroquine  derivatives  that  could  have  better  penetration  in  the  acidic  
 TME.  We  will also develop a novel  assay  for PPT1  that  is  compatible  with  live  cells  and  animal  studies.  Aim  
 2  will  leverage  collaborations  within  the  P01  to  study  the  role  of  PPT1  in  blocking  lipid  trafficking  from  aged  
fibroblasts  to  melanoma  cells  and  reversing  resistance  to  targeted  therapy.    ...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10471234
- **Project number:** 5P01CA114046-14
- **Recipient organization:** WISTAR INSTITUTE
- **Principal Investigator:** RAVI K AMARAVADI
- **Activity code:** P01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2022
- **Award amount:** $480,986
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2008-04-01 → 2024-08-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10471234

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10471234, Targeting PPT1 in the Tumor Microenvironment (5P01CA114046-14). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10471234. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*