# The Pathophysiological Role of Cerebellar Glia in Rett Syndrome

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF ALABAMA AT BIRMINGHAM · 2023 · $364,874

## Abstract

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT 
Rett  syndrome  (RTT)  is  the  leading  cause  of  severe  intellectual  disability  in  girls  and  women.  Individuals  with 
RTT  develop  typically  until  6-­18  months,  when  autism-­like  behaviors  and  deficits  in  purposeful  hand  use  and 
speech start to develop. Loss-­of-­function mutations in the transcriptional regulator methyl-­CpG-­binding protein  
2  (MECP2)  occur  in  >95%  of  RTT  cases.  Initially,  researchers  regarded  MeCP2  deficiency  in  neurons  as  the 
exclusive  cause  of  RTT.  However,  recent  studies  have  revealed  that  glia  have  a  pathological  role  in  RTT 
etiology. Studies have not yet uncovered the underlying cellular mechanisms of glial cell dysfunction in Mecp2 
rodent  models  or  the  impact  of  this  dysfunction  on  brain  function.  In  this  study,  we  propose  to  examine  the 
contribution  of  a  specific  glial  subtype,  Bergmann  glia  cells  (BGs)  in  the  cerebellum,  to  the  motor  and  social 
deficits  in  RTT.  We  will  focus  on  BGs  because  (1)  cerebellar  disruption  likely  contributes  to  the  motor  and 
social  deficits  in  RTT  and  (2)  BGs  are  the  major  glial  subtype  in  the  cerebellum.  We  propose  to  characterize 
cerebellar  function  in  conditional  knockout  (cKO)  mice  that  lack  Mecp2  in  BGs  using  a  repertoire  of 
approaches,  including  intracellular  whole-­cell  recordings,  in  vivo  recordings  of  single  units  and  local  field 
potentials,  in  vivo  and  ex  vivo  imaging  of  genetically-­encoded  Ca2+,  glutamate,  and  dopamine  (DA)  sensors 
(GCaMP7,  iGluSnFr,  and  dLight1.1,  respectively),  optogenetics,  chemogenetics,  near  super-­resolution 
confocal  microscopy,  and  behavioral  assessments  using  unbiased  machine-­learning  approaches.  Our 
preliminary results indicate deficits in BGs from Mecp2-­deficient mice, including higher expression levels of the 
GluA1  subunit  of  AMPA  receptors  (AMPARs),  and  depolarized  membrane  potentials.  In  addition,  we  have 
preliminary evidence of DAergic modulation of BGs through the activation of D1 receptors (D1Rs) activated by 
either electrical or optogenetic stimulation of DAergic inputs to the cerebellum. Of high relevance to motor and 
social symptoms in RTT, the expression levels of D1Rs, which modulate GluA1 surface insertion, are higher in 
Mecp2  KO  mice.  We  hypothesize  that  BGs  in  the  cerebellum  have  a  pathophysiological  role  in  motor  and 
social  deficits  in  Mecp2-­deficient  mice.  We  propose  two  Aims:  (1)  Define  cerebellar  BG  dysfunction  in  Mecp2 
cKO  mice;;  (2)  Characterize  DAergic  modulation  of  cerebellar  BGs  in  Mecp2  cKO  mice.  The  proposed  studies 
will elucidate the consequences of impaired DAergic modulation of astrocyte function on cerebellar-­dependent 
behaviors,  which  will  have  broad  implications  not  only  for  RTT  but  also  for  other  brain  disorders  ass...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10591567
- **Project number:** 5R01NS121542-03
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF ALABAMA AT BIRMINGHAM
- **Principal Investigator:** Wei Li
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2023
- **Award amount:** $364,874
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2021-04-01 → 2026-12-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10591567

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10591567, The Pathophysiological Role of Cerebellar Glia in Rett Syndrome (5R01NS121542-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10591567. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*