# Myosin II regulation of actin dynamics and the selective vulnerability of methamphetamine- and opioid-associated memory

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF FLORIDA · 2022 · $721,617

## Abstract

PROJECT SUMMARY 
There are no pharmacotherapies for stimulant abuse, including methamphetamine (METH) and relapse rates 
are high. Relapse triggered by reminders of drug use is a particular challenge to prevent, as the underlying 
memories exert a powerful motivational influence over behavior and represent a lifelong relapse risk factor. 
Learning is supported by structural plasticity in dendritic spines, driven by training-­induced actin polymer-­
ization. Memory stability is subsequently achieved by arresting actin dynamics, stabilizing the cytoskeleton. As 
a result, memory is impervious to actin depolymerization within minutes of learning. However, prior work in the 
lab discovered that the actin cytoskeleton supporting METH memories remains uniquely dynamic in the 
amygdala long after training. This enables selective, retrieval-­independent disruption of METH-­associated 
memories and drug seeking with a single administration of an actin depolymerizer. Because actin’s critical 
roles in the body limit its therapeutic potential, focus shifted to nonmuscle myosin II (NMII), a direct driver of 
learning-­stimulated actin polymerization in spines. The effect of NMII inhibition is specific to the amygdala and 
METH. Indeed, NMII inhibition has no effect on METH memories when other regions of the drug-­memory 
neural circuit are targeted and there is no similar retrieval-­independent effect on memories for fear, food 
reward or other drugs of abuse, including opioids. Genetic and pharmacologic targeting of NMII established it 
is a viable therapeutic target and an NIH-­funded medication development project for a clinically safe NMII 
inhibitor is underway (UH3 NS096833). However, fundamental knowledge needed to understand and further 
leverage this specificity is lacking. This will be addressed through the central hypothesis in this new project: 
that METH-­associated memories are uniquely supported in the amygdala by NMII, leaving those memories 
selectively vulnerable to disruption long after learning, even when other associative learning is introduced. The 
focus of this application is two-­fold: (1) The key mechanistic question regarding the specific requirement of 
the amgydala, actin-­NMII and METH for selective memory storage disruption will be addressed. For this, the 
impact of METH-­related neuromodulators (Aim 1), as well as NMII phosphorylation and interacting partners 
(Aim 2) will be studied on NMII-­dependent BLA synaptic actin dynamics and METH-­associated memory, with a 
focus on factors that are unique to METH and the BLA. Once identified, the mechanism(s) responsible could 
be harnessed to render relapse-­inducing memories for other drugs of abuse vulnerable to disruption. (2) 
Because most individuals with METH use disorder use multiple substances, including opioids, it is necessary 
to determine the impact of polydrug administration on METH memory susceptibility to NMII inhibition. 
Preliminary data indicate that METH confers ...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10596356
- **Project number:** 6R01DA049544-04
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF FLORIDA
- **Principal Investigator:** Courtney A Miller
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2022
- **Award amount:** $721,617
- **Award type:** 6
- **Project period:** 2019-12-15 → 2024-11-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10596356

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10596356, Myosin II regulation of actin dynamics and the selective vulnerability of methamphetamine- and opioid-associated memory (6R01DA049544-04). Retrieved via AI Analytics 2026-06-14 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10596356. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*