# Chemoproteomic-Enabled Strategy to Study SLC Transporter Roles in Inflammation

> **NIH NIH R01** · SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE, THE · 2021 · $395,321

## Abstract

PROJECT SUMMARY 
 
The  innate  immune  system  is  the  first  line  of  defense  against  invading  pathogens  and  intimately  collaborates 
with the adaptive immune system to maintain physiological homeostasis. However, components of the immune 
response can sometimes become dysfunctional, failing in this protective role and even directly causing a variety 
of  autoimmune  diseases.  Immune  dysfunction  arises  from  an  interplay  of  genetic  and  environmental  factors, 
however a mechanistic understanding of the various proteins and pathways that drive these conditions remains 
incomplete.  In particular,  it  is  known  that  immune  sensors,  which are  typically  dedicated  to protection  against 
infection,  are  sometimes  usurped,  and  instead  initiate  and  propagate autoimmune  diseases  such as  systemic 
lupus  erythematosus  (SLE)  and  Crohn’s  disease.  Specifically,  self-­induced  signaling  by  nucleic  acid-­sensing 
endosomal Toll-­like receptors (TLRs 7 and 9) and the unchecked production of pro-­inflammatory cytokines (e.g. 
type I interferons;; IFN-­I) in plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are key events in the pathogenesis of numerous 
autoimmune conditions. Thus, compounds that can suppress the production of these cytokines in pDCs would 
be  clinically  useful  agents  for  the  treatment  of  such  diseases.  Recently,  loss-­of-­function  studies  of  the  poorly 
characterized  endolysosomal  solute  carrier  gene  family  15  member  4  (SLC15A4)  in  lupus  mouse  models 
revealed significantly reduced disease manifestation as well as near complete suppression of TLR7/9-­mediated 
production  of  IFN-­I  and  other  proinflammatory  cytokines.  In  this  application,  we  have  leveraged  our  lab’s 
innovative chemoproteomic fragment-­based ligand discovery platform to develop a suite of chemical probes that 
engage SLC15A4 in human pDCs, block SLC15A4 mediated transport, and suppress IFN-­I production in human 
and  mouse  primary  pDCs.  We  will  utilize  an  interdisciplinary  strategy  that  draws  upon  the  fields  of  chemical 
biology, immunology and mass spectrometry to illuminate how SLC15A4 controls TLR-­mediated production of 
IFN-­I  in  primary  human and  mouse  immune  cells and evaluate  pharmacological  inhibition  in vivo.  Specifically, 
we  will  investigate the  role of SLC15A4  in  regulating endolysosomal homeostasis,  map  the  protein interaction 
network of SLC15A4 and broadly characterize pharmacological inhibition of SLC15A4 in immune cells. We will 
also evaluate and optimize chemical probes to assess the therapeutic potential of SLC15A4 in mouse models of 
lupus. The chemical tools generated, and  knowledge gained from these studies are certain to greatly advance 
our  understanding  of  SLC15A4  biology  and  the  endolysosomal  regulation  of  TLR  signaling,  enabling  the 
identification of novel strategies to treat human autoimmune diseases.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10597482
- **Project number:** 7R01AI156268-02
- **Recipient organization:** SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE, THE
- **Principal Investigator:** Christopher G Parker
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $395,321
- **Award type:** 7
- **Project period:** 2021-07-01 → 2026-06-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10597482

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10597482, Chemoproteomic-Enabled Strategy to Study SLC Transporter Roles in Inflammation (7R01AI156268-02). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10597482. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*