# Defining the role of mutational burden in sustaining normal homeostasis during aging

> **NIH NIH DP1** · YALE UNIVERSITY · 2023 · $1,172,500

## Abstract

Project Summary 
 
My lab is interested in the mechanisms that maintain tissue homeostasis, which is critical for proper organ 
function throughout our lifetimes. Mutations are thought to disrupt cell behaviors and homeostasis, and thus lead 
to disease. However, recent work demonstrated that aged but phenotypically normal tissues, including skin blood 
and  intestine,  are  a  mosaic  of  distinct  wild-­type  and  mutant  clones.  Strikingly,  20-­30%  of  cells  bear  cancer-­
associated  mutations.  Intriguingly,  we  and  others  have  shown  that  cells  containing  just  one  of  these  cancer-­
associated mutations outcompete neighboring wild-­type cells in the skin. The mechanisms that tolerate but also 
restrict multiple mutant clones within in aged tissues are not known. 
We hypothesize that the accumulation of diverse mutant clones promotes healthy aging, as long as their 
clonal  outgrowths  are  confined,  and  homeostasis  is  maintained.  Mutations  have  long  been  equated  with  the 
emergence of pathology and therefore as deleterious alterations that must be eradicated. The high frequency of 
mutant cells within our normal, aged tissues would imply a continuous and energetically consuming investment 
to counter their putative negative consequence. Alternatively, mutant cells, particularly those carrying mutations 
that enhance  proliferation/growth,  might  support  or  even help  tissues  maintain homeostasis  during aging.  Our 
unconventional  hypothesis  predicts  that  tissues  benefit  from  the  increased  growth  introduced  by  low-­
level genetic  heterogeneity.  We  propose  that  a  balance  is  achieved  by  activation  of  a  mechanism  that 
suppresses  aberrant  expansion  but  tolerates and  positively  utilizes mutant  subpopulations. In  this  scenario, 
disease arises only after a threshold for tolerance is exceeded, either due to loss of the protective mechanisms 
or due to an excessive mutational burden. 
In this Pioneer proposal, we will combine our unique ability to capture behaviors in an intact mammal, to 
now define the molecular and metabolic consequences of mutations and aging. Understanding how cells evolve 
their gene expression and metabolic activities in the presence of accumulating mutations and as tissues age will
provide fundamental insights into how organs adapt and remain functional throughout our lifetime. 
Completion
 
 
of the proposed work will reveal the mechanisms aging skin uses to constrain mutant subpopulations and how 
acquired mutations in turn impact the aging of skin. These findings could transform our strategies to treat cancer, 
which  are  currently  aimed  at  eliminating  all  mutant  cells  –  which  we  predict  would  have  unintended,  adverse 
outcomes.  The proposed  work  will  shed  light  not only  on tissue homeostasis  but  also on  the problem  of aging, 
which is the major risk factor for nearly every chronic disease.

## Key facts

- **NIH application ID:** 10647740
- **Project number:** 5DP1AG066590-05
- **Recipient organization:** YALE UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Valentina Greco
- **Activity code:** DP1 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2023
- **Award amount:** $1,172,500
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-09-01 → 2025-06-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10647740

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10647740, Defining the role of mutational burden in sustaining normal homeostasis during aging (5DP1AG066590-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10647740. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*