# Thalamic Reticular Nucleus Dysfunction in Alzheimer's Disease

> **NIH NIH R01** · BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE · 2024 · $663,037

## Abstract

PROJECT SUMMARY 
 
Sleep  disturbances  predict  risk  of  Alzheimer’s  disease  (AD).  Sleep-­wake  cycles  critically  regulate  brain 
interstitial  fluid  (ISF)  levels  of  Aβ  and  tau,  two  critical  proteins  that  accumulate  in  AD.  Both  Aβ  and  tau  are 
released  by  neuronal  activity,  which  is  higher  during  wakefulness  than  in  sleep.  Moreover,  sleep  is  a  critical 
phase  during  which  factors  in  the  ISF  are  cleared  from  the  brain.  Therefore,  sleep  disturbances  affect  daily 
function  and  also  contribute  to  disease  progression.  However,  little  is  known  about  which  brain  regions  are 
affected  in AD  to  give  rise  to  sleep  disturbances, making  it difficult  to  identify the  circuit  level  mechanisms that 
drive  dysfunction,  or  to  design  targeted  therapeutic  strategies.  This  project  tests  the  hypothesis  that  the 
thalamic  reticular  nucleus  (TRN)  is  a  critical brain  region  in  AD, and  that  impairments  in  its activity drive  sleep 
disturbances  and  exacerbate  disease  progression.  The  TRN  is  a  major  component  of  the  thalamocortical-­
corticothalamic  network  that  regulates  sleep,  attention,  and  memory,  which are  all  affected  in  AD.  However, 
little  is  known  about  the  state  of  TRN  in  AD  patients  or  in  animal  models.  We  found  that  in  transgenic  mice 
expressing  mutant  human  amyloid  precursor  protein  (APP  mice),  TRN  activity  is  strikingly  reduced,  in  the 
absence  of  cell  loss.  Such  reductions  in  TRN  activity  led  to  sleep  fragmentation  and  reductions  in  slow  wave 
sleep (SWS), and predicted the magnitude of Aβ deposition in both hippocampus and cortex, which may relate 
to the fact that SWS is the phase of sleep during which activity-­dependent production of Aβ is reduced, and Aβ 
is  cleared  from  the  brain.  Moreover,  deficits  in  SWS  and  sleep  maintenance  manifest  early  in  disease  in  APP 
mice,  prior  to  hippocampal  deficits,  suggesting  that  TRN  impairment  may  both  predict  and  contribute  to 
disease  progression.  The  goals  of  this  proposal  are  to  identify  cellular  mechanisms  that  impair  TRN  activity, 
and  test  if  selectively  manipulating  neuronal  activity  in  the  TRN  can normalize  sleep,  reduce Aβ  accumulation, 
and  improve  memory.  To  achieve  these  goals,  in  Aim  1  we  will  use  electrophysiology  and  pharmacology  in 
thalamic  slices to  identify the  intrinsic,  synaptic,  and network properties  of  TRN  that  result  in  its  hypoactivity  in 
APP  mice.  In  Aim 2,  we  will use  DREADDs  to  acutely  activate  TRN  cells  in  APP  mice  to test  if  TRN  activation 
affects  dynamics  of  interstitial  Aβ,  and/or  memory  consolidation.  In  Aim  3,  we  will  use  DREADD-­mediated 
activation  of TRN  in  APP  mice  to  test  if  chronic  activation of  TRN  can normalize  sleep parameters,  reduce Aβ 
accumulation, a...

## Key facts

- **NIH application ID:** 10827862
- **Project number:** 5R01AG065290-05
- **Recipient organization:** BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
- **Principal Investigator:** Michael Beierlein
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2024
- **Award amount:** $663,037
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2020-08-01 → 2026-04-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/10827862

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 10827862, Thalamic Reticular Nucleus Dysfunction in Alzheimer's Disease (5R01AG065290-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/10827862. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*