# A First-in-Human Phase I Clinical Trial of Mitochondrial-Targeted Hsp90 Inhibitor, Gamitrinib

> **NIH NIH R01** · WISTAR INSTITUTE · 2021 · $410,285

## Abstract

PROJECT SUMMARY 
Targeting a single oncogenic pathway for cancer therapy is feasible but generally not very effective, as patient 
responses are short-­lived, hampered by toxicity and invariably supplanted by progressive disease. An 
alternative strategy is to target global cancer networks. This is expected to disable multiple mechanisms of 
tumor growth at once, circumvent the emergence of drug resistance and be effective in disparate 
malignancies, regardless of genetic or molecular heterogeneity. A pool of Heat Shock Protein-­90 (Hsp90) 
chaperones localized in mitochondria orchestrates one such cancer network. Mitochondrial Hsp90s are 
overexpressed in cancer, compared to normal tissues, support multiple mechanisms of tumor growth through 
heightened protein folding, and confer worse disease outcome in the clinic. Unexpectedly, this pathway could 
not be targeted pharmacologically, as none of the Hsp90 antagonists developed so far has the ability to 
accumulate in mitochondria. For this reason, we developed Gamitrinib (GA mitochondrial matrix inhibitor), the 
first-­in-­class, mitochondrial-­targeted, small molecule Hsp90 inhibitor. With a unique combinatorial structure, 
Gamitrinib selectively accumulates in mitochondria, disrupts the organelle protein folding environment, and 
shuts down multiple pathways of bioenergetics, metabolism, and cell survival required for tumor growth. In 
turn, this translates in potent cytotoxic activity against heterogeneous tumors as monotherapy or in 
combination, and inhibition of primary and metastatic tumor growth in xenograft and transgenic disease 
models. Advanced solely through public funding, the preclinical development of Gamitrinib is now complete 
(PIND #132453), showing favorable drug-­like properties, encouraging safety in two animal species, and a 
unique signature of “cellular starvation” as biomarker of target inhibition, in vivo. Therefore, the hypothesis 
that Gamitrinib provides the first subcellularly-­directed cancer therapy targeting a mitochondrial 
network of tumor maintenance can be formulated, and will constitute the focus of the present application. 
The first specific aim will support a first-­in-­human, phase I clinical trial of weekly intravenous infusion of 
Gamitrinib in patients with advanced cancer. These studies will determine the maximum tolerated dose (MTD), 
dose-­limiting toxicities (DLT) and pharmacokinetics of Gamitrinib using an accelerated dose-­escalation 
protocol with expansion cohort at MTD. The second specific aim will characterize the pharmacodynamics of 
Gamitrinib in pre-­ and post-­treatment tumor biopsies and peripheral blood mononuclear cells harvested from 
the patient expansion cohort. These studies will profile the metabolic defects of Gamitrinib therapy and 
evaluate a “cellular starvation” signature comprising inhibition of AMPK signaling, induction of autophagy, 
modulation of proteotoxic stress and suppression of mTOR signaling. Overall, the proposa...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9668658
- **Project number:** 1R01CA225913-01A1
- **Recipient organization:** WISTAR INSTITUTE
- **Principal Investigator:** Dario C Altieri
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2021
- **Award amount:** $410,285
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2021-08-20 → 2023-07-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9668658

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9668658, A First-in-Human Phase I Clinical Trial of Mitochondrial-Targeted Hsp90 Inhibitor, Gamitrinib (1R01CA225913-01A1). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9668658. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*