# Alu RNAs and double-stranded RNA sensors

> **NIH NIH R21** · VANDERBILT UNIVERSITY MEDICAL CENTER · 2020 · $212,500

## Abstract

Abstract/Summary 
 
  The hypotheses to test are that Alu-­derived RNAs via activation of double-­stranded RNA (dsRNA) sensors 
stimulate  production  of  both  anti-­inflammatory  type  1  IFNs  and  IL-­33  in  the  absence  of  stimulation  of  the  pro-­
inflammatory  inflammasome  as  well  as  pathways  producing  TNF-­a.    Further,  our  results  argue  that  tandem 
repeats of Alu elements will have greater activity than single Alu RNAs to activate these responses and will serve 
as therapeutic candidates.  Our long-­term goal will be to identify potent Alu dsRNAs that activate endogenous 
dsRNA sensors and determine if these Alu dsRNAs block and prevent disease progression in rodent models of 
multiple sclerosis, such as experimental autoimmune encephalomyelitis, and promote neuronal re-­myelination 
in rodent models of neuronal damage.  Alu elements are unique to primates and about 1,000,000 Alu elements 
exist in the human genome. An Alu element is about 300 bp in length, thus Alu elements account for about 10% 
of the human genome, are known to be transcribed into RNAs, and since they are composed of highly conserved 
inverted  repeats  have  the  potential  to  form  double-­stranded  structures  if  transcribed  into  RNA  and  stimulate 
dsRNA  sensors.    We  find  that  during  the  relapsing-­remitting  phase  of  relapsing-­remitting  multiple  sclerosis 
(RRMS)  there  is  an  elevated  type  1  IFN  response  in  peripheral  leukocytes  that  is  mediated  by  dsRNA. This 
dsRNA fraction is largely composed of Alu elements and the proportion of highly expressed dsRNA Alu elements 
is  markedly  increased  in  RRMS  patients  compared  to  healthy  control  (HC).    Finally,  in  vitro  transcribed  single 
element Alu RNA will trigger a type 1 IFN response at concentrations ~100-­fold less than the synthetic dsRNA 
mimic, poly I/C.  We also show that genomic positions of highly transcribed Alu elements are close in proximity 
(< 5kb) to genomic positions of leukocyte transcriptional enhancers.  Thus, are working hypothesis is that these 
Alu  containing  RNAs  that  activate  type  1  interferon  responses  are  derived  from  leukocyte  enhancers  with 
embedded Alu elements. 
  Besides elevated type 1 IFN responses during the relapsing-­remitting phase of RRMS, IL-­33 levels are also 
elevated and IL33 is known to require interferon regulatory factors (IRF) via an interferon-­stimulated response 
element (ISRE) for its transcription.  Further, like type 1 interferons and interferon-­response genes, poly I/C also 
stimulates expression of IL33.  These data support the notion that these dsRNA Alu elements will also induce 
IL33 expression, which is relevant to our proposal since IFN-­b is a proven therapy for RRMS. Both poly I/C and 
IL-­33  induce  expression  of  myelin  basic  protein  (MBP)  and  myelin  oligodendrocyte  glycoprotein  (MOG)  and 
stimulate re-­myelination in a demyelinating rodent model of gliotoxic in...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9850527
- **Project number:** 5R21AI144193-02
- **Recipient organization:** VANDERBILT UNIVERSITY MEDICAL CENTER
- **Principal Investigator:** Thomas M. Aune
- **Activity code:** R21 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $212,500
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-01-15 → 2021-12-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9850527

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9850527, Alu RNAs and double-stranded RNA sensors (5R21AI144193-02). Retrieved via AI Analytics 2026-06-11 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9850527. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*