# Understanding the role of persistent telomere cohesion in ALT cancer cells

> **NIH NIH F31** · NEW YORK UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE · 2020 · $15,319

## Abstract

PROJECT SUMMARY  
 
ALT  (Alternative  Lengthening  of  Telomeres)  cancers  encompass  a  significant  fraction  (15%)  of  human 
cancers.  These  immortalized  cells  maintain  their  telomeres  using  homology-­directed  recombination.  The 
observation  that  ALT  is  activated  in  a  significant  fraction  of  tumors,  coupled  with  its  potential  as  an  adaptive 
mechanism  to  anti-­telomerase  tumor  therapies,  make  it  an  important  target  for  anti-­cancer  strategies.  Yet, 
targeted therapeutics for ALT cancers have not been greatly explored. Recent studies showed that a hallmark 
of  ALT  cells  is  loss  of  the  chromatin  remodeler  ATRX,  but  how  its  loss  contributes  to  telomere  recombination 
had  not  been  elucidated.  We  found  that  loss  of  ATRX  suppresses  resolution  of  sister  chromatid  cohesion  at 
telomeres  to  promote  sister  telomere  recombination  and  prevent  deleterious  non-­allelic  recombination.  Sister 
telomere  cohesion  is  normally  resolved  in  G2/prophase  of  the  cell  cycle  by  the  poly-­ADP  ribose  polymerase 
tankyrase 1 that localizes to telomeres through the shelterin subunit TRF1. We found that due to loss of ATRX 
the “normal” system of telomere resolution is defective in ALT cells and telomeres remain cohered into mitosis. 
In the absence of ATRX its binding partner (the histone variant macroH2A1.1) is free to sequester tankyrase 1, 
preventing it from resolving telomere cohesion. Persistent telomere cohesion has an essential role, as forced 
resolution of telomere cohesion by ATRX introduction or tankyrase 1 overexpression in ALT cells leads to loss 
of recombination between sister telomeres, increased non-­sister copying, and cell death. We hypothesize that 
persistent telomere cohesion assists in telomere maintenance by promoting sister telomere recombination and 
in  safeguarding  genome  integrity  by  preventing  aberrant  and  toxic  non-­sister  recombination.  In  Aim  1  of  this 
proposal,  I  will  elucidate  the  mechanisms  of  persistent  telomere  cohesion  and  in  Aim  2,  I  will  define  the 
proteome  of  the  cohered  state  in  ALT  cells.  My  studies  will  provide  mechanistic  insights  into  telomere 
recombination and identify potential targets for ALT cancer therapy.

## Key facts

- **NIH application ID:** 9851876
- **Project number:** 5F31CA221162-03
- **Recipient organization:** NEW YORK UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
- **Principal Investigator:** Kameron Azarm
- **Activity code:** F31 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $15,319
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2018-02-15 → 2020-07-02

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9851876

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9851876, Understanding the role of persistent telomere cohesion in ALT cancer cells (5F31CA221162-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-21 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9851876. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*