# Minocycline plus N-acetylcysteine improves brain structure and function after experimental brain injury with clinically useful time windows

> **NIH NIH R01** · SUNY DOWNSTATE MEDICAL CENTER · 2020 · $563,687

## Abstract

Therapeutic time window is a key element of any drug to treat TBI. Patients with moderate to severe TBI can be 
treated  hours after  injury;;  those  with  mild  TBI  may  delay  treatment  for  days  until  their  symptoms  do  not abate. 
Few drugs have been developed with therapeutic time windows long enough to treat TBI, in part, because little 
is  known  about  which  cellular  functions  can  be  targeted  by  drugs  dosed  hours  to  days  post-­injury  (PI).  The 
combination  of  minocycline  (MINO)  plus  N-­acetylcysteine  (NAC)  retains  high  potency  when  first  dosed  12h  PI 
(MN12). Published and preliminary data suggest that MN12 prevents neuronal loss and protects dendrites in the 
hippocampal  ipsilateral  to  the  impact  site,  allows  learning  of  an  active  place  avoidance  task  that  requires both 
hippocampi;; and restores late long-­term potentiation (LTP) to both hippocampi. Preliminary data suggests that 
a  first  dose  of  MINO  plus  NAC  at  72H  PI  (MN72)  is  less  potent  than  MN12  yet  restores  acquisition  of  Barnes 
maze, a task that requires only one hippocampus, and late LTP in the hippocampus contralateral to the impact 
site. MN72 also increases protein synthesis in the contralateral hippocampus. This proposal examines if MN12 
and  MN72 target dendrites,  synapses,  spines,  and  synaptic  protein  synthesis after  closed head  injury  (CHI)  in 
mice.  Proposed  studies  will  examine  whether  MN12  and  MN72  target protein  kinase  M  zeta  (PKMz),  which  is 
essential for late LTP and retention of hippocampal-­dependent tasks. Studies will also examine whether MINO 
plus  NAC  remains  potent  when  dosed  later  than  72H  PI.  These  data  support  3  specific  aims  (SA)  that  test  a 
central hypothesis that: Dosing of MINO plus NAC at clinically relevant therapeutic time windows limits 
gray matter injury and improves cognition and memory. SA1: Where does a first dose of MINO plus NAC 
at 12 or 72h after CHI repair dendrites, spines and synapses? The working hypothesis of SA1 is that MN12 
acts bilaterally to prevent injury and induce repair while MN72 acts only on the contralateral hippocampus. SA1 
will  also  assay  neuroinflammation,  oxidative  stress  and  mitochondrial  morphology  after  MN12  or  MN72 
treatment.  SA2:  Does  MN12  and  MN72  target  PKMz  expression  to  restore  synaptic  plasticity  and 
acquisition  of  hippocampal-­dependent  tasks?  SA2  will  examine  a  role  for  PKMz  expression  by  MN12  or 
MN72 using NTSA, a novel and specific inhibitor of PKMz, or in conditional PKMz mutant mice. SA2 is predicted 
to show that MN12 or MN72 target PKMz to restore late LTP and long-­term memory. SA 3: Does MINO plus 
NAC limits brain injury and restore function in the subacute (14D PI) or chronic (45D PI) stages of TBI? 
The  utility  of  MINO  plus  NAC  would  be  greatly  increased  if  the  drugs  retained  potency  when  dosed  in  later 
phases  ...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9853852
- **Project number:** 5R01NS108190-02
- **Recipient organization:** SUNY DOWNSTATE MEDICAL CENTER
- **Principal Investigator:** Peter J Bergold
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $563,687
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-02-01 → 2024-01-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9853852

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9853852, Minocycline plus N-acetylcysteine improves brain structure and function after experimental brain injury with clinically useful time windows (5R01NS108190-02). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9853852. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*