# Investigating the therapeutic window within brachyury upstream regulation in chordoma

> **NIH NIH F31** · BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE · 2020 · $37,573

## Abstract

Project Summary 
The  goal  of  this  project  is  to  understand  how  brachyury  expression  is  maintained  in  chordoma  and  to  identify 
approaches  to  attack  brachyury  function  as  a  therapeutic  strategy.  Chordoma  is  a  rare  primary  tumor  that 
develops  in  the  skull  base  and  spine  and  currently  has  no  targeted  therapies.  Strong  evidence  supports  the 
hypothesis that chordoma is driven by expression of the T gene, which encodes the protein brachyury. Brachyury 
is a transcription factor (TF) that is responsible for controlling the genes required for mesoderm and notochord 
formation. Brachyury expression is normally turned off early in development, however, chordoma cells fail to turn 
off the T gene, resulting in sustained brachyury expression. Within our previous work, we have mapped a cluster 
super-­enhancers  adjacent  to  the  T  gene  that  we  believe  are  necessary  to  drive  this  aberrant  brachyury 
expression.  Genetic  knockout  of  brachyury  arrests  chordoma  cells,  which  suggests  that  inhibiting  brachyury 
function presents a promising therapeutic strategy. However, historically transcription factors have been difficult 
to  directly  target  because,  unlike  other  proteins  that  contain  active  sites,  transcription  factors  lack  obvious 
pockets  for  small  molecule  ligand  binding.  The  overarching  goal  of  this  project  is  to  gain  insight  into  how 
brachyury expression is propagated and to identify other effective approaches for targeting brachyury function 
in conjunction with its direct inhibition. We hypothesize that we can inhibit brachyury expression upstream 
of its transcriptional activation as a therapeutic strategy. To test this hypothesis, we will engineer a model 
system where complete brachyury degradation can be achieved to model the consequences of its perturbation. 
Examining  the  consequences  of  brachyury  degradation  in  comparison  to  inhibiting  its  activation  upstream  will 
elucidate  the  efficacy  between  direct  and  indirect  brachyury  inhibition.  Finally,  functionally  dissecting  the 
brachyury super-­enhancers to identify the critical regions for trans-­factor binding may elucidate novel chordoma 
therapeutic targets. Together, these proposed studies will lend insight into the role of brachyury in chordoma and 
will help to achieve the common goal of developing new approaches to therapeutically target brachyury.

## Key facts

- **NIH application ID:** 9856877
- **Project number:** 5F31CA236130-02
- **Recipient organization:** BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
- **Principal Investigator:** Hadley Elizabeth Sheppard
- **Activity code:** F31 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $37,573
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-01-01 → 2020-09-07

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9856877

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9856877, Investigating the therapeutic window within brachyury upstream regulation in chordoma (5F31CA236130-02). Retrieved via AI Analytics 2026-05-21 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9856877. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*